Läkemedelsbehandling av vanliga smärttillstånd hos äldre personer

• Läkemedel mot vanliga och långvariga smärttillstånd hos äldre¹ personer har en mycket liten effekt på gruppnivå jämfört med placebo. NSAID och opioider kan dessutom orsaka ovanliga men allvarliga biverkningar. Samtidigt kan en del individer ha nytta av behandlingen, som idag erbjuds till många äldre personer.
• I studier med kvalitativ metodik har äldre¹ personer med smärta upplevt att de blir förbisedda i mötet med vården på grund av att de är gamla. De har känt att de blir förringade och inte tagna på allvar. Det kan därför vara motiverat att undersöka, problematisera och vid behov förbättra vårdpersonalens inställningar och attityder till smärta hos äldre.
• I studier med kvalitativ metodik har såväl personal inom vård och omsorg som äldre¹ personer med smärta upplevt att vårdpersonal har bristande kunskaper om smärta och smärtbehandling. Äldre personer har också upplevt att det finns brister i kommunikationen med vårdpersonalen. Detta motiverar att undersöka kunskapsläget hos vårdpersonal om smärta och smärtbehandling av äldre och ta ställning till om denna kunskap behöver förbättras.
• Det behövs välgjorda studier av smärtlindrande läkemedel hos äldre personer som är multisjuka. Hittills har denna grupp oftast uteslutits ur sådana studier.

^1. För beskrivning av de ingående studiepopulationernas ålderssammansättning och hantering av dessa vid bedömning av det vetenskapliga underlagets tillförlitlighet, se sammanfattningens resultatavsnitt.

Flera vanliga läkemedel mot smärta kan vara olämpliga att använda för behandling av äldre personer (65 år och äldre) på grund av en ökad risk för biverkningar, som i vissa fall kan vara allvarliga. Mot bakgrund av denna problematik är det framför allt långvariga smärttillstånd som är i fokus för denna utvärdering. Dessutom har flera problem och brister identifierats inom vården av smärta hos äldre personer.

Syftet med denna rapport har varit att utvärdera effekt och risk för vanligt förekommande biverkningar med läkemedel vid vanliga och långvariga smärttillstånd hos äldre personer, risk för ovanliga men potentiellt allvarliga biverkningar av dessa läkemedel samt upplevelser vid vård av smärta hos äldre personer, både hos patienter och vårdpersonal. Syftet har även varit att belysa områdets hälsoekonomiska och etiska aspekter samt innefatta en praxisundersökning över läkemedelsförskrivningen på området.

Viktiga avgränsningar

Vad gäller vanliga smärttillstånd avgränsar sig denna utvärdering till effekt och risk för biverkningar vad gäller smärta vid artros, diabetesneuropati samt kotkompression. Vad gäller risk för ovanliga men potentiellt allvarliga biverkningar avgränsar sig utvärderingen till NSAID-preparat och risken för akut njurpåverkan respektive gastrointestinala perforationer, blödningar eller ulcus (PUB) hos äldre personer, samt opioider och risken för fall hos äldre personer. Dessa smärttillstånd respektive biverkningar har valts utifrån vilken smärtmekanism som orsakar tillståndet samt hur vanligt förekommande tillstånd respektive biverkning är.

Systematiska litteraturöversikter genomfördes i enlighet med SBU:s metodbok (per januari 2020) för kvantitativa och kvalitativa frågeställningar.

Etiska, sociala och samhälleliga aspekter belystes genom diskussioner i projektgruppen, delvis utifrån ett antal frågor som hämtats från SBU:s etiska vägledning för hälso- och sjukvård.

För att belysa hälsoekonomiska aspekter användes data från Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets pris- och beslutsdatabas, Sveriges kommuner och regioners KPP-databas, Socialstyrelsens viktlistor för NordDRG samt två kartläggningar från Socialstyrelsen om läkemedelsorsakad sjuklighet hos äldre personer. Dessutom genomfördes en litteratursökning efter studier som utvärderar påverkan på resursanvändning av behandling med läkemedel i de aktuella patientpopulationerna.

För praxisundersökningen användes Region Stockholms vårddatabas VAL. Undersökningen använde avidentifierade data om diagnoser samt receptförskrivna läkemedel som har hämtats ut på apotek.

Effekt och risk för biverkningar vid läkemedelsbehandling av vanliga smärttillstånd hos äldre personer

Resultaten för smärta vid artros baseras på fem systematiska översikter, som i sin tur baseras på 165 randomiserade, dubbelblinda och kontrollerade (främst placebokontrollerade) studier. Resultaten för smärtsam diabetesneuropati baseras på 35 randomiserade, dubbelblinda och kontrollerade (främst placebokontrollerade) studier. Genomsnittsåldrarna i de ingående studierna var omkring 60 år. Populationerna i de ingående studierna bedömdes bara delvis motsvara de populationer som efterfrågades i våra frågeställningar, vilket genererade ett avdrag för överförbarhet vid bedömningen av tillförlitlighet i de vetenskapliga underlagen. Uppföljningstiden var i de flesta fall mellan 4 och 12 veckor. Studier som utvärderar vanligt använda smärtlindrande läkemedel vid kotkompressionssmärta saknas.

Läkemedelsbehandling vid de utvärderade smärttillstånden har en mycket liten effekt på gruppnivå jämfört med placebo. Riskökningen för vanligt förekommande biverkningar med dessa läkemedel är i de flesta fall måttlig eller stor. Paracetamol har en jämförbar biverkningsfrekvens med placebo (förhöjda värden för leverenzymer undantaget). Riskökningen för behandlingsavbrott på grund av biverkningar med perorala NSAID förefaller vara liten. Dock presenterade inte flertalet ingående studier detta utfallsmått, vilket bidrog till att storleksordningen för denna riskökning har låg tillförlitlighet, se Tabell 1. Vad gäller topikala NSAID bedömdes topikalt diklofenak ha en mycket liten effekt vid knäartros jämfört med vehikel (måttlig tillförlitlighet). Det vetenskapliga underlaget för effekten av topikalt ketoprofen vid knäartros har en mycket låg tillförlitlighet. 

Resultaten för NSAID och risken för akut njurpåverkan baseras på fyra icke-randomiserade studier med totalt 140 000 deltagare. Genomsnittsåldern för deltagarna i de ingående studierna var mellan 74 och 78 år. Resultaten för NSAID och risken för gastrointestinala PUB baseras på analys av individuella patientdata för deltagare över 60 år från en systematisk översikt som inkluderade totalt 754 randomiserade och kontrollerade studier. Vad gäller opioider och risken för fall baseras resultaten på en metaanalys (från en systematisk översikt) av åtta icke-randomiserade studier med totalt 267 000 deltagare. Genomsnittsåldern för deltagarna i de ingående studierna var mellan 74 och 88 år. Populationerna i de ingående studierna bedömdes motsvara de populationer som efterfrågades i våra frågeställningar.

I samtliga fall förutom ett återfanns en måttlig riskökning hos äldre personer för ovanliga men potentiellt allvarliga biverkningar av NSAID-preparat respektive opioider med avseende på risken för akut njurpåverkan, gastrointestinala PUB respektive fall, se Tabell 2.

Upplevelser och erfarenheter vid vård av smärta hos äldre personer

Resultaten från denna del av utvärderingen baseras på 20 studier med kvalitativ metodik som utforskade upplevelser och erfarenheter bland såväl äldre personer med smärta som vårdpersonal. De äldre personerna i de ingående studierna hade en medelålder mellan 65 och 88 år och led av olika typer av långvarig smärta, främst artros och annan muskuloskeletal smärta. Populationerna i de ingående studierna bedömdes motsvara de populationer som efterfrågades i våra frågeställningar.

Studierna var deskriptiva och många använde kvalitativ innehållsanalys. De flesta av studierna undersökte upplevelser hos personer som bodde hemma och klarade sig själva, men studier från äldreboenden och hemmaboende med hemtjänst förekom också. Studierna som undersökte vårdpersonalens upplevelser innefattade flera olika personalkategorier, till exempel hemtjänstpersonal, sjuksköterskor, arbetsterapeuter och läkare från primärvården. Fyra av studierna var utförda i Sverige. Resultaten i studierna var liknande oavsett vilket land som studierna var utförda i.

Äldre personers upplevelser av mötet med smärtvården presenteras i Tabell 3.

 

Äldre personers upplevelse av läkemedelsbehandling mot smärta presenteras i Tabell 4.

 

Vårdpersonalens upplevelser av mötet med äldre personer med smärta presenteras i Tabell 5.

Belysning av hälsoekonomiska aspekter inom ramen för denna utvärdering konkluderar att:

• Majoriteten av de aktuella smärtlindrande läkemedlen har ett mycket lågt pris vilket innebär att de kan bedömas ha en hög kostnadseffektivitet trots mycket små effekter på smärta, funktion och livskvalitet.
• Det är oklart (studier saknas) om behandling med smärtlindrande läkemedel leder till en minskad vårdkonsumtion eller minskat behov av vård och omsorg i hemmet.
• Ovanliga men allvarliga biverkningar av NSAID respektive opioider hos äldre personer kan förutom lidande resultera i betydande vårdkostnader.

Ett huvudresultat från denna utvärdering visar att läkemedel vid de ingående smärttillstånden har en mycket liten effekt på gruppnivå jämfört med placebo samt ger upphov till en ökad risk för biverkningar, som i vissa fall kan vara allvarliga. Det är oetiskt att behandla patienter med metoder där risken överskrider nyttan. Behandling av smärta hos äldre personer ställer därför höga krav på information till patienten och noggrann uppföljning av effekt kontra biverkningar eller risk för biverkningar hos varje patient.

Resultaten från studier med kvalitativ metodik som inkluderades i denna utvärdering visar att äldre personer med smärta upplever att de blir förbisedda på grund av att de är gamla, att de blir förringande och inte tagna på allvar. Att ge patienter ett sämre bemötande på grund av att de är gamla går tydligt emot människovärdesprincipen i den etiska plattformen samt Hälso- och sjukvårdslagen.

Vidare framkommer det i studierna med kvalitativ metodik att äldre personer med smärta beskriver att vårdpersonalen hade bristande kunskaper om deras smärttillstånd, att kommunikationen i vårdmötet var bristfällig och att det fanns brist på tid som påverkade vårdmötet negativt. Dessa aspekter innebär en etisk problematik.

Praxisundersökningen visade att en majoritet av äldre personer med de utvärderade smärttillstånden erbjuds behandling med vanligt använda smärtlindrande läkemedel. Undersökningen svarar inte på frågan under hur lång tid, i vilken dos etcetera som äldre personer använder dessa läkemedel. Men det faktum att en mycket stor andel av äldre personer med vanliga smärttillstånd förskrivs dessa läkemedel understryker vikten av en fortlöpande uppföljning och omprövning av insatt behandling för varje individ. I övrigt verkar förskrivningen i stort följa rådande behandlingsrekommendationer.

En begränsning med denna utvärdering är de relativt få ingående smärttillstånden (artrossmärta, smärtsam diabetesneuropati och smärta vid kotkompression) samt allvarliga biverkningsrisker (NSAID och risken för akut njurpåverkan samt PUB, opioider och risken för fall). Det finns dock ett antal systematiska översikter i litteraturen som utvärderar läkemedelsbehandling vid andra vanliga smärttillstånd och risker för andra allvarliga biverkningar hos äldre personer (avsnitt 10.1.1.1 och 10.1.1.2). Resultat från dessa översikter liknar i stor utsträckning resultaten från vår utvärdering.

Resultaten ovan presenteras på gruppnivå. På individnivå kan dock läkemedelsbehandling mot långvarig smärta vara värdefull. Effekterna på gruppnivå belyser dock vikten av en noggrann, löpande och individuellt utformad uppföljning när läkemedelsbehandling prövas. Uppföljningen syftar till att ompröva behandlingens nytta och risker för individen och att ta ställning till om behandlingen behöver bytas, justeras eller avslutas. Kvarstående läkemedelsbehandling utan tillräcklig nytta eller som är förknippad med oacceptabla biverkningar är inte bara ett problem i sig, utan bidrar också till onödig polyfarmaci för den äldre patienten, som i sin tur kan öka risken för läkemedelsinteraktioner och att individen får problem med att hantera och att få överblick över hela sin läkemedelsbehandling.

Andra behandlingsmetoder mot långvariga smärttillstånd, såsom fysioterapi och psykologiska behandlingar, kan vara värda att överväga. Det finns ett flertal systematiska översikter i litteraturen som utvärderar sådana metoder (avsnitt 10.1.1.3).

En metodologisk begränsning i de ingående studierna i utvärderingen rör svårigheten med att kvantitativt uppskatta effekt på den subjektiva upplevelsen smärta. Sammanfattningsvis innebär detta att det finns utmaningar med att bedöma exakt hur stor effekt smärtlindrande läkemedel har. Vi har därför iakttagit viss försiktighet vid denna bedömning och uttalar oss enbart om vilken storleksordning med avseende på effekt som dessa läkemedel har.

Våra resultat med avseende på de äldre personernas upplevelser av ointresse från vårdens sida stämmer överens med resultaten från tidigare SBU-rapporter, som handlat om andra grupper med kroniska tillstånd, till exempel äldre personer med armfraktur eller kvinnor med endometrios.

Det förefaller vara motiverat att undersöka och problematisera vårdpersonalens inställning och attityder till smärta hos äldre personer. Det är viktigt att vårdpersonalen har förståelse för hur äldre personer med smärta påverkas av sin smärta och deras förväntningar på återhämtning. Det är också viktigt att vården för äldre personer med smärta är personcentrerad och utformas i samråd med patienten baserat på dennes behov och resurser.

Resultaten visar också att både äldre personer med smärta och vårdpersonalens uppfattning är att det saknas kunskap, tid och resurser för att bemöta och behandla äldre personer med smärta på ett adekvat sätt. Detta motiverar att undersöka kunskapsläget hos vårdpersonal om smärta och smärtbehandling av äldre och ta ställning till om denna kunskap behöver förbättras.

Det saknas studier med kvantitativ metodik som undersöker risk och nytta av vanliga smärtlindrande läkemedel för smärta vid kotkompression. Det saknas också randomiserade studier som utvärderar effekt och biverkningar av smärtlindrande läkemedel hos de äldsta samt hos multisjuka patienter. Det saknas även studier med lång uppföljningstid samt större studier som utvärderar kombinationsbehandling av olika smärtlindrande läkemedel.

Det saknas studier med kvalitativ metodik som primärt syftar till att undersöka hur äldre personer med smärta upplever bemötande av vårdpersonal. Inkluderade studier med kvalitativ metodik i denna utvärdering hade bredare syften än att enbart undersöka upplevelser av mötet med vården. Det saknas också studier med fokus på hur vårdmötet ska vara utformat för att äldre personer ska uppfatta det som ett bra vårdmöte. Det saknas även studier som enbart inkluderar de allra äldsta individerna, exempelvis 80 år och äldre.

Denna utvärdering initierades genom ett förslag som inkom till SBU från hälso- och sjukvården. Frågeställningen rörde effekt och säkerhet av läkemedel som används för behandling av smärta hos äldre personer. Flera vanliga läkemedel mot smärta kan vara olämpliga att använda till äldre personer på grund av en ökad risk för biverkningar, i vissa fall allvarliga sådana [1] [2]. Mot bakgrund av denna problematik är det framför allt långvariga smärttillstånd som är i fokus för denna utvärdering.

Dessutom har flera problem och brister identifierats inom smärtvården av äldre personer, exempelvis kunskapsbrist, resursbrist, geografiska skillnader avseende behandling, avsaknad av ett nationellt vårdprogram för smärta samt brister i patientbemötandet [3] [4].

Syftet med denna utvärdering är att genomföra systematiska översikter av den vetenskapliga litteraturen med avseende på:

1. Vad är effekten respektive risken för biverkningar med läkemedel som ofta används vid långvariga och vanligt förekommande smärttillstånd hos äldre personer?
2. Vad är risken för allvarliga biverkningar av läkemedel som ofta används vid smärta hos äldre personer?
3. Hur upplever patienter respektive vårdpersonal vården av äldre personer med smärta?

Utvärderingen ska också belysa hälsoekonomiska och etiska aspekter vid läkemedelsbehandling av vanliga smärttillstånd hos äldre personer samt innefatta en praxisundersökning över läkemedelsförskrivningen på området

Utvärderingen riktar sig till:

• Vårdpersonal (exempelvis läkare, sjuksköterskor, psykologer, fysioterapeuter, arbetsterapeuter och samordnare av vård och omsorg) som behandlar äldre personer med smärta inom hälso- och sjukvård (exempelvis primärvård, kommunal vård och omsorg, specialistmottagningar och sjukhuskliniker).
• Huvudmän, vårdgivare och beslutsfattare inom hälso- och sjukvård.
• Regionernas kunskapsstyrningsorganisation, särskilt nationella programområdena för Äldres hälsa, Nervsystemets sjukdomar och Rörelseorganens sjukdomar.
• Patient- och brukarföreningar, äldre personer med smärta, närstående och allmänheten.
• Myndigheter, forskare och forskningsfinansiärer.

Smärta är en subjektiv upplevelse och definieras av den internationella professionsorganisationen International Association for the Study of Pain (IASP) som ”en obehaglig sensorisk och känslomässig upplevelse som är förenad med, eller liknar upplevelsen som är förenad med, vävnadsskada eller hotande vävnadsskada” (fritt översatt från engelska) [5].

Akut smärta är en varningssignal som är viktig för att skydda kroppen från skador och orsakas till exempel av yttre våld, olycksfall, operationer och sjukdomar.

Långvarig smärta saknar kroppsskyddande funktion och innebär smärta som inte avtar efter normal läkning eller återhämtning av den påverkade vävnaden och definieras som smärta som varat längre än tre månader. Långvarig smärta kan vara ett symtom vid ett stort antal tillstånd och leder till både lidande och stora kostnader, både för den drabbade individen och för samhället [6] [7]. Långvarig smärta ingår i ICD-11 som en diagnos i sig med underklassificering av orsak, till exempel långvarig primär muskuloskeletal smärta.

Vid The Declaration of Montréal, en internationell smärtkonferens i IASP:s regi med närvarande delegater från mer än 65 länder, konstaterade deltagarna att de flesta länder har otillräcklig tillgång till smärtbehandling, både avseende akut och långvarig smärta [8].

Sverige hade år 2019 en befolkning där 20 procent var över 65 år och denna andel fortsätter att öka [9]. Äldre personer har en ökad risk för långvarig smärta, mellan 25 och 80 procent av äldre personer anges ha långvarig smärta [10] [11] [12], där de högre procenttalen avser äldre personer i särskilda boenden eller liknande boendeformer. Hos vuxna över 18 år är frekvensen av långvarig smärta cirka 19 procent [13].

Långvarig smärta är en av de vanligaste orsakerna till att äldre personer söker primärvård. Smärtan orsakas vanligen av muskuloskeletal patologi [14] [15] [16]. Denna patologi är dessutom den vanligaste orsaken till funktionsnedsättning [17] [18]. Långvarig smärta minskar välbefinnande, försämrar livskvalitet och sömn samt ökar psykisk ohälsa [3] [19] [20]. Smärta minskar dessutom fysisk förmåga, sociala aktiviteter och ökar risken för nedstämdhet och fall [20[ [21] [22].

Tid, kunskaper och resurser uppges vara otillräckliga för äldre personer med smärta [3].

Utredning av smärta hos en äldre patient kräver extra noggrann anamnes och undersökning på grund av samsjuklighet, funktionsnedsättning samt psykologiska och sociala faktorer. Smärtanalysen ska utreda orsaken till smärta och mekanismen, det vill säga om det rör sig om nociceptiv smärta, neuropatisk smärta eller nociplastisk smärta. I vissa fall går det inte att hitta en orsak till smärtan.

Nociceptiv smärta beror på verklig eller hotande skada på kroppslig vävnad, undantagen nervvävnad, och utlöses av aktivering av smärtreceptorer, så kallade nociceptorer.

Neuropatisk smärta orsakas av skada eller sjukdom i perifera eller centrala nervsystemet och diagnostiseras med hjälp av särskilda skattningsskalor och utvärdering av sensoriska tester, kvantitativt eller kvalitativt [23]. Hos äldre personer, med eller utan nedsatt kognitiv funktion, kan det vara svårt att diagnostisera neuropatisk smärta, liksom att utvärdera insatt behandling mot smärtan [24].

Nociplastisk smärta uppstår på grund av förändrad nociception utan säkra tecken på vävnadsskada, sjukdom eller skada i det somatosensoriska systemet.

Blandformer med flera av de olika typerna av smärta är vanliga, och därutöver finns även smärta utan känd orsak [5].

Smärta kan inte mätas objektivt, endast uppskattas. Självskattning genom olika typer av instrument som Numerisk skattningsskala (Numerical Rating Scale, NRS) eller Visuell analogskala (https://en.wikipedia.org/wiki/Visual_analogue_scale'>VAS) rekommenderas framför allt för akut smärta, men dessa skattningsskalor omfattar endast en dimension av smärta, smärtintensitet [25] [26]. Vid långvarig smärta rekommenderas instrument som mäter flera dimensioner av smärta, påverkan på funktion och livskvalitet, exempelvis https://en.wikipedia.org/wiki/WOMAC'>WOMAC, https://en.wikipedia.org/wiki/EQ-5D'>EQ-5D, https://en.wikipedia.org/wiki/SF-36'>SF-36 och https://en.wikipedia.org/wiki/Brief_Pain_Inventory'>BPI, se Kapitel 13. För att utvärdera smärtbehandling används validerade och reliabilitetstestade instrument för att uppskatta smärta i den aktuella gruppen av individer. Smärtskattningsinstrument kan dock vara svåra att förstå och relatera till, även för yngre med intakt kognitiv förmåga [26]. Utvärdering av smärtbehandling hos äldre personer med eller utan samtidiga sjukdomar kan, inte minst beroende på funktionsnedsättning avseende syn, hörsel och kognition, vara en utmaning som tar tid [10].

2.4.1 Smärtfysiologiska förändringar vid åldrande

Äldre personer kan ha en högre smärttröskel än yngre individer, det vill säga att högre smärtintensitet krävs för att uppfatta smärtsamma stimuli. Samtidigt fungerar de smärtmodulerande nedåtgående nervbanorna generellt sämre hos äldre personer. Nettoeffekten av detta kan vara att samma smärtstimulus uppfattas som mer smärtsamt hos äldre personer jämfört med yngre [27]. Nedstämdhet, sömnsvårigheter, nedsatt fysisk aktivitet och brist på meningsfull sysselsättning är vanligt hos äldre personer och dessa tillstånd i sig ökar risken för att utveckla smärta och känsligheten för smärtupplevelsen [3] [28].

Eftersom smärta kan bero på ett stort antal orsaker och dessutom kan kompliceras av samtidiga sjukdomar och psykosociala faktorer bör framgångsrik behandling vara riktad mot flera olika håll med ett multimodalt arbetssätt och ett biopsykosocialt synsätt [29]. Detta innebär att biomedicinska åtgärder, när så är möjligt respektive framgångsrikt, kombineras med psykologiska och icke-farmakologiska behandlingsmetoder i samråd med patienten, som bör vara delaktig i behandlingen i så hög grad som möjligt [5] [10] [24] [30]. De äldsta patienterna med någon form av kognitiv påverkan kan ha svårt att aktivt medverka i multimodal behandling. Farmakologisk smärtbehandling i dessa patientgrupper är även en utmaning vid utvärdering av effekt. Äldre personer har hittills sällan erbjudits smärtrehabilitering eftersom rehabilitering ofta inriktas för återgång i arbete [3].

För att välja rätt behandling till en äldre person med långvarig smärta krävs, utöver noggrann anamnes, undersökning och smärtanalys, samråd med patient och vid behov närstående. Riktlinjer för farmakologisk smärtbehandling av äldre personer finns [10] [30] [31]. Dessa och många andra rekommendationer är grundade dels på så kallad expert opinion, dels på evidensbaserad information som begränsas av att studier av farmakologisk smärtlindrande behandling sällan omfattar äldre personer eller personer med begränsningar avseende kognition eller annan organfunktion [10] [31] [32] [33].

Normalt åldrande innebär att fysiologiska funktioner och kroppssammansättningen förändras. Till exempel minskar njurfunktionen, vattenhalten i kroppen och nivåerna av plasmaproteiner. Detta kan medföra en högre plasmakoncentration hos en äldre person jämfört med om samma dos ges till en yngre person. Dessutom kan äldre personer ha en ökad känslighet för vissa läkemedel, vilket kan leda till mer uttalad effekt och en ökad risk för biverkningar [34]. Den äldre patienten med smärta har dessutom ofta andra sjukdomar, flera olika läkemedel och därmed en ökad risk för biverkningar och läkemedelsinteraktioner [16].

Utöver risk för vanligt förekommande biverkningar av smärtlindrande läkemedel har andra, ovanliga men potentiellt allvarliga biverkningar identifierats avseende vissa smärtlindrande läkemedel. De flesta av dessa biverkningar har framför allt uppmärksammats vid behandling av äldre personer. Det rör sig till exempel om ökad risk för hjärtsvikt, njursvikt och gastrointestinala blödningar vid behandling med NSAID-preparat, ökad risk för sedering, beroende och fall vid behandling med opioider samt ökad risk för konfusion vid behandling med opioider och tricykliska antidepressiva läkemedel [1] [2]. En systematisk översikt över studier av knäartros fastslog dessutom att risken med NSAID-preparat för gastrointestinala och kardiovaskulära biverkningar ökar med behandlingstiden [35].

Dessa biverkningar har ofta utvärderats inom ramen för icke-randomiserade observationsstudier, där vanligen databaser eller register används för datainsamling. Fördelarna med denna studiedesign vad gäller aktuell frågeställning är att den möjliggör de långa observationstider och stora patientpopulationer (jämfört med RCT-studier) som krävs för att kunna detektera eventuella skillnader i frekvens av ovanliga biverkningar, samt att den ofta möjliggör att utvärdera frågan i en relevant patientpopulation (oftast 65 år och äldre). Nackdelen med studiedesignen är en högre risk för snedvridning, främst i och med förekomsten av confounders (förväxlingsfaktorer).

Frågeställningarna för denna utvärdering bygger på en klinisk problematik (avsnitt 2.7) som främst ses hos äldre personer och sköra patienter som är cirka 75 år och äldre. Randomiserade studier på denna population är dock mycket få till antalet eller saknas helt. Randomiserade studier på vanliga smärttillstånd utförs oftast på en population med en genomsnittsålder om cirka 60 år. Vad gäller frågeställningen som rör effekt samt risk för vanligt förekommande biverkningar sattes därför inklusionsgränsen med avseende på ålder i vårt PICO (avsnitt 3.2) till i genomsnitt 60 år eller äldre. Vi bedömde det som mer värdefullt att utvärdera effekten av inkluderade interventioner på denna yngre population (som genererar avdrag för överförbarhet vid bedömning av resultatets tillförlitlighet, avsnitt 3.7) än att konstatera en redan känd kunskapslucka på området.

För övriga frågeställningar valdes åldersgränsen att hela populationen skulle vara 65 år och äldre. Denna åldersgräns är vanlig inom litteraturen när man vill undersöka utfall hos ”äldre”.

Det finns ett mycket stort antal smärttillstånd och många läkemedel som man kan behandla smärta med. Dessutom finns många biverkningar som kan drabba äldre personer vid behandling med smärtlindrande läkemedel. Bedömningen gjordes att det inte skulle vara möjligt att genomföra en översikt över läkemedelsbehandling generellt vid alla smärttillstånd, inklusive risk för alla vanliga och mindre vanliga biverkningar, med adekvat systematik och kvalitet. Därför valdes tre väldefinierade smärttillstånd som är vanliga hos äldre personer samt tre specifika och potentiellt allvarliga biverkningar ut:

Smärttillstånd:

• Smärta vid knä- samt höftartros
• Smärtsam diabetesneuropati
• Smärta orsakad av kotkompression

Specifika biverkningar:

• Risken för akut njurpåverkan med NSAID-preparat.
• Risken för gastrointestinala perforationer, ulcus eller blödningar (PUB) med NSAID-preparat.
• Risken för fall med opioid-behandling

De tre smärttillstånden valdes utifrån prevalens, typ av smärtmekanism, varaktighet samt smärtintensitet. Smärta vid knä- och höftartros är den vanligaste orsaken till funktionsnedsättning hos äldre personer [36] och prevalensen ökar med åldern [37]. Artros är ett i huvudsak nociceptivt smärttillstånd som oftast är långvarigt och har en varierande smärtintensitet.

Smärtsam diabetesneuropati drabbar cirka 10 procent av personer med diabetes [38]. Idag lever cirka 5,5 procent av befolkningen i Sverige med diabetes [39]. Smärta vid diabetesneuropati är ett i huvudsak neuropatiskt smärttillstånd som oftast är långvarigt och har en varierande smärtintensitet.

Smärta orsakad av kotkompression drabbar cirka 1 procent av befolkningen som är 75 år eller äldre, främst geriatriska patienter med benskörhet [40]. Denna smärta är ett i huvudsak nociceptivt smärttillstånd med subakut varaktighet och en generellt högre smärtintensitet.

Andra vanliga och långvariga smärttillstånd hos äldre personer är främst ländryggsmärta (prevalens ca 15–45 % i befolkningen [41]), postherpetisk neuralgi (prevalens ca 0,3–3 % i befolkningen [42] och reumatoid artrit (prevalens ca 0,5 % i befolkningen [43]).

De tre specifika biverkningarna valdes utifrån prevalens samt allvarlighetsgrad för tillståndet som sådant. Sjukhusinläggning på grund av akut njurpåverkan förekommer hos cirka 2 procent per år i populationen 65 år och äldre [44]. Gastrointestinala perforationer, ulcus eller blödningar förekommer hos cirka 0,4 procent per år i populationen 60 år och äldre [45]. Varje år i Sverige faller cirka 46 procent av kvinnorna och 26 procent av männen som är äldre än 65 år. I åldrarna 65–79 år vårdas drygt 1 procent av befolkningen på sjukhus som följd av en fallolycka. I åldersgruppen 80 år och äldre är motsvarande siffra cirka 6 procent [46]. Internationella siffror är av liknande storleksordning, där cirka en tredjedel av populationen 65 år och äldre faller varje år och 20 procent av dessa skadar sig vid fallet [47]. Samtliga av dessa tre biverkningar eller tillstånd kan ha potentiellt allvarliga följder med sjukhusvård och i vissa fall bestående skador.

Denna utvärdering omfattar läkemedel för peroral och transdermal administration som är vanligt använda i Sverige vid de ingående smärttillstånden. För smärta orsakad av kotkompression, knä- eller höftartros inkluderades paracetamol, NSAID-preparat (t.ex. ibuprofen, diklofenak, naproxen och celecoxib) och opioider (t.ex. morfin, oxikodon, tramadol, tapentadol, kodein och buprenorfin). För smärtsam diabetesneuropati inkluderades antiepileptika (t.ex. gabapentin och pregabalin), tricykliska antidepressiva, TCA (t.ex. amitriptylin och nortriptylin), selektiva noradrenalinsåterupptagshämmare, SNRI (t.ex. duloxetin och venlafaxin), opioider samt lokalanestetika (kapsaicin och lidokain för transdermal administration).

2.10.1 Beskrivning av de ingående läkemedlen

2.10.1.1 Paracetamol

Verkningsmekanismen är inte helt klarlagd. Paracetamol har en låg risk för biverkningar vid normal dosering. Dock kan en överdos leda till allvarlig leverskada och i värsta fall leversvikt och dödsfall. Blödningsrisken kan dessutom öka vid samtidig behandling med warfarin (gäller kontinuerlig behandling med paracetamol i doser över 2 gram/dygn). Noggrann monitorering av blodets koagulationsförmåga med PK(INR) – Protrombinkomplex rekommenderas i dessa fall [48].

2.10.1.2 NSAID-preparat

NSAID-preparat (Non steroidal anti-inflammatory drugs) hämmar det kroppsegna enzymet cyklooxygenas (COX). Enzymet medverkar i den kroppsegna produktionen av inflammatoriska mediatorer, bland annat prostaglandiner. Den inflammation som prostaglandiner och andra ämnen ger upphov till sensitisering av nociceptorerna så att tröskeln för smärtperception sänks. Prostaglandiner har även flera andra funktioner i kroppen, till exempel att medverka i produktionen av det skyddande lagret mot magsyra i magsäckens slemhinna samt att reglera blodflödet till kroppens olika organ. Detta medför att NSAID-preparaten kan dämpa nociceptiv smärta men att de även kan öka risken för biverkningar såsom magblödningar, vätskeretention, njursvikt och hjärtsvikt, framför allt hos äldre personer.

COX förekommer i huvudsak i två former, COX-1 och COX-2. Så kallade traditionella NSAID-preparat, (t.ex. ibuprofen, diklofenak och naproxen) hämmar såväl COX-1 som COX-2. De så kallade coxiberna (t.ex. celecoxib och etoricoxib) hämmar COX-2 i större utsträckning än COX-1. COX-1 är till exempel aktiv i produktionen av det skyddande lagret i magsäckens slemhinna.

En viktig beståndsdel för NSAID-preparat i topikala beredningsformer är den så kallade vehikeln (bärarmolekylen). Vanligt använda vehiklar i dessa läkemedel är till exempel etanol och propylenglykol som irriterar och ökar blodtillförseln till huden samt underlättar upptaget av det aktiva läkemedlet genom huden. Vehikeln kan i sig ha en viss effekt på smärta och funktion, sannolikt via den ökade blodtillförseln, och därför har kliniska prövningar på dessa preparat oftast utförts med en kontrollgrupp som behandlas med en beredning innehållande vehikel men inte aktivt läkemedel. En vanlig biverkan med dessa preparat är irritation och rodnad vid applikationsstället.

2.10.1.3 Opioider

Opioider verkar via opioidreceptorer som finns både i centrala nervsystemet samt perifert i kroppen. Risk för beroende och andningsdepression vid överdos gäller för samtliga opioider. Aktivering av opioidreceptorer i mag-tarmkanalen medför en långsammare tarmmotorik och förstoppning. Dosen av opioidanalgetika för att uppnå smärthämning är individuell och äldre personer kan vara mera känsliga för såväl effekt som biverkningar [34].

Morfin är en naturligt förekommande opioid som kan extraheras ur opiumvallmo. Metaboliter till morfin ansamlas vid nedsatt njurfunktion och kan medföra biverkningar och överdosering, vilket behöver beaktas vid behandling av äldre personer. Effekten av kodein utövas genom att 5–10 procent av given kodeindos metaboliseras till morfin via ett leverenzym vars aktivitet varierar mycket mellan individer, vilket gör att det kan vara svårt att styra doseringen av kodein. Morfinderivatet oxikodon har effekter och biverkningar som mycket liknar den för morfin. Hydromorfon är cirka fem gånger mer potent än morfin per viktenhet. I Sverige används hydromorfon mest för parenteral tillförsel vid cancersmärta. Tapentadol och tramadol har dels en smärtlindrande effekt via opioidreceptorer, dels via hämning av återupptaget av noradrenalin. Då buprenorfin och fentanyl används för behandling av långvarig smärta ges dessa läkemedel oftast i form av en plåsterberedning. Plåsterbehandling med opioider kan vara ett alternativ för patienter som har sväljningssvårigheter eller nedsatt kognitiv funktion och därför inte kan sköta en peroral behandling. Buprenorfinplåster finns tillgängligt i mycket låg dosering, vilket gör att dessa ofta används till äldre personer.

2.10.1.4 Antiepileptika

Gabapentin rekommenderas ofta som ett av förstahandsvalen vid behandling av neuropatisk smärta. Gabapentin och pregabalin liknar i struktur den kroppsegna hämmande nervtransmittorsubstansen GABA och tillhör klassen läkemedel mot epilepsi. Båda substanserna har studerats vid diabetsneuropati och andra neuropatiska smärttillstånd. Pregabalin har nyligen narkotikaklassats på grund av en ökad risk för beroende. Båda substanserna utsöndras oförändrat via njuren och behöver därför doseras utifrån njurfunktionen vid behandling av äldre personer.

Oxkarbazepin, topiramat och lakosamid har inte godkänd indikation vid neuropatiska smärttillstånd men används ibland ”off-label” vid dessa tillstånd. Även dessa läkemedel verkar genom en hämmande effekt på nervsystemets impulsöverledning. Exempel på vanliga biverkningar med dessa läkemedel är trötthet, illamående, yrsel, dubbelseende och depression.

2.10.1.5 Tricykliska antidepressiva (TCA)

Amitriptylin och nortriptylin är de vanligaste använda preparaten ur denna grupp. Sedan flera decennier är dessa preparat väldokumenterade och rekommenderas ofta som ett av förstahandsvalen vid behandling av neuropatisk smärta. Dosberoende biverkningar brukar vara begränsande i den äldre befolkningen, framför allt vad gäller så kallade antikolinerga biverkningar, till exempel konfusion och sedering, men även muntorrhet och förstoppning.

2.10.1.6 Serotonin- och noradrenalinsåterupptagshämmare (SNRI)

Duloxetin har indikationen smärtsam diabetesneuropati. Andra indikationer är depression, generaliserat ångestsyndrom samt behandling av kvinnor med ansträngningsinkontinens. Venlafaxin har godkänd indikation mot bland annat depression och generaliserat ångestsyndrom, men ingen indikation mot smärta även om preparatet används ”off label” vid neuropatiska smärttillstånd. Vanliga biverkningar av SNRI-preparat är illamående, trötthet, yrsel och kardiovaskulära besvär som hjärtklappning och blodtrycksstegring.

2.10.1.7 Lokalanestetika

Lidokain i plåsterberedning har godkänd indikation vid neuropatisk smärta hos vuxna. Verkningsmekanismen beror dels på lidokains hämmande effekt på nervsystemets impulsledning, dels på den mekaniska effekten av plåstret. Allvarliga biverkningar är mycket sällsynta, men hudirritation är vanligt förekommande. Kapsaicin (plåster och kräm) är indicerat för behandling av perifer neuropatisk smärta hos vuxna. Verkningsmekanismen är inte helt klarlagd. Vanliga biverkningar är rodnad, klåda och smärta under och efter behandling. Hosta, irritation från luftvägar och ögon förekommer. Plåsterbehandlingen kan upprepas efter cirka tre månader, medan kapsaicinkräm appliceras 3–4 gånger per dygn.

Frågeställningarna som formulerades vid utvärderingens start var:

1. Vad är effekten respektive risken för biverkningar med läkemedel som ofta används vid långvariga och vanligt förekommande smärttillstånd hos äldre personer?
2. Vad är risken för allvarliga biverkningar av läkemedel som ofta används vid smärta hos äldre personer?
3. Hur upplever patienter respektive vårdpersonal vården av äldre personer med smärta?

Specifika urvalskriterier för varje frågeställning formulerades innan litteratursökningar utfördes. Vissa kriterier har gällt för flera frågeställningar, medan andra har varit specifika för enskilda frågor.

3.2.1 Urvalskriterier och avgränsningar för kvantitativa frågeställningar

Utvärderingens frågeställningar 1) och 2) ovan besvaras av studier med kvantitativ metodik. För att en studie skulle inkluderas krävdes att den uppfyllde nedanstående kriterier för population, intervention, jämförelseintervention (kontroll), utfallsmått, studiedesign, publikationstyp, uppföljningstid, deltagarantal, språk och publikationsdatum.

3.2.1.1 Vad är effekten respektive risken för biverkningar med läkemedel som ofta används vid långvariga och vanligt förekommande smärttillstånd hos äldre personer?

3.2.1.1.1 Population - smärttillstånd

För denna frågeställning valdes tre smärttillstånd ut som är vanliga hos äldre personer. Smärta vid knä- samt höftartros, smärtsam diabetesneuropati samt smärta orsakad av kotkompression. Dessa smärttillstånd har delvis olika smärtmekanism, varierande varaktighet samt smärtintensitet. Se avsnitt 2.9 för ytterligare information kring valet av dessa tillstånd.

3.2.1.1.2 Population - ålder

Inklusionsgränsen vad gäller studiedeltagarnas genomsnittliga ålder sattes till 60 år eller äldre. Vi bedömde det som mer värdefullt att utvärdera effekten av inkluderade interventioner på denna yngre population (som skulle generera avdrag för överförbarhet vid evidensgraderingen, avsnitt 3.7) än att konstatera ett antal redan kända kunskapsluckor på området.

Om det fanns en subgruppsanalys på patienter 65 år eller äldre inkluderades studien oavsett genomsnittsålder på deltagarna. Fokus vid analys av resultaten avsågs att ligga på studier eller subgruppsanalyser på patienter 65 år och äldre. Se avsnitt 2.8 för ytterligare information kring valet av åldersgränser.

3.2.1.1.3Interventioner

Vi inkluderade studier med nedanstående behandlingsinterventioner (vanligt använda läkemedel i Sverige idag vid de ingående smärttillstånden):

• Studier på smärta vid knä- samt höftartros: oral behandling med paracetamol, topikal (knäartros endast) eller oral behandling med NSAID samt peroral eller transdermal behandling med opioider.
• Studier på smärta vid diabetesneuropati: oral behandling med antiepileptika, tricykliska antidepressiva (TCA), selektiva noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), oral eller transdermal behandling med opioider samt topikala lokalanestetika (lidokain och kapsaicin).
• Studier på smärta vid kotkompression; oral behandling med paracetamol eller NSAID samt peroral eller transdermal behandling med opioider.

Utöver ovanstående behövde det utvärderade läkemedlet samt den dosering och beredningsform (alternativt en likvärdig dosering och beredningsform) som användes i studien finnas tillgänglig på den svenska marknaden för att studien skulle inkluderas. Vi valde att inte inkludera studier av glukosamin eftersom detta läkemedel relativt sällan förskrivs av hälso- och sjukvården [50].

3.2.1.1.4 Jämförelseinterventioner

För att en studie skulle inkluderas var det obligatoriskt med minst en kontrollgrupp. Denna kunde bestå av placebo, ett annat läkemedel (i dessa fall var läkemedlet tvunget att uppfylla kriterierna under avsnittet ”Interventioner” ovan) eller ingen behandling (exempelvis konventionell vård).

3.2.1.1.5 Utfallsmått

Studierna skulle redovisa minst ett av följande utfallsmått:

• Smärtintensitet, funktion och/eller livskvalitet rapporterat med internationellt välanvända och väl validerade skalor eller verktyg.
• Biverkningar: total frekvens av biverkningar, behandlingsavbrott på grund av biverkningar, frekvens av allvarliga biverkningar, frekvensen av de tre vanligast förekommande biverkningarna, specifika biverkningsfrekvenser av särskilt intresse för den aktuella läkemedelsgruppen.
• Följsamhet till behandling.
• Vårdkonsumtion.

3.2.1.1.6 Studiedesign, publikationstyp med mera

Primärstudier med randomiserad och kontrollerad studiedesign (RCT) och som hade minst 40 deltagare, där uppföljningstiden var minst 14 dagar, publicerade år 1990 eller senare, var skrivna på engelska, svenska, norska eller danska och som var publicerade i vetenskapliga expertgranskade tidskrifter inkluderades. Tillförlitliga systematiska översikter inkluderades om översiktens frågeställningar och inklusionskriterier bedömdes vara relevanta för utvärderingen. Eftersom våra inklusionskriterier omfattade ett stort antal läkemedelssubstanser, bedömdes systematiska översikter som utvärderade risken för ovanstående biverkningar med enskilda eller ett fåtal läkemedelssubstanser inte vara relevanta. Om flera relevanta systematiska översikter identifierades inkluderades den översikt med den senaste utförda litteratursökningen, övriga översikter exkluderades. Detta urval gjordes för respektive läkemedelsgrupp.

3.2.1.2 Vad är risken för allvarliga biverkningar för läkemedel som ofta används vid smärta hos äldre personer?

För denna frågeställning valdes tre specifika biverkningar som är ovanliga men potentiellt allvarliga vid behandling av äldre personer med smärta.

1. Risken för akut njurpåverkan med NSAID-preparat.
2. Risken för gastrointestinala perforationer, ulcus eller blödningar (PUB) med NSAID-preparat.
3. Risken för fall med opioid-behandling.

Se avsnitt 2.9 för ytterligare information kring valet av dessa specifika biverkningar.

3.2.1.2.1 Population

Studier på patienter med långvarig smärta inkluderades. Studier på peri- och postoperativ smärta, cancerrelaterad smärta och smärta hos patienter i palliativ vård exkluderades.

Studier där deltagarna var 65 år eller äldre. Studier som hade en subgruppsanalys på deltagare 65 år eller äldre inkluderades också.

3.2.1.2.2 Interventioner

Studier på patienter med oral eller transdermal behandling av NSAID-preparat eller opioider. Läkemedlet samt dess dosering och beredningsform (alternativt en likvärdig dosering och beredningsform) skulle finnas tillgänglig på den svenska marknaden för inklusion.

3.2.1.2.3 Jämförelseinterventioner

För att en studie skulle inkluderas var det obligatoriskt med minst en kontrollgrupp. Denna kunde bestå av placebo, ingen användning av interventionsläkemedlet eller användning av ett annat läkemedel (i dessa fall var läkemedlet tvunget att uppfylla kriterierna under avsnittet ”Interventioner” ovan).

3.2.1.2.4 Utfallsmått

Studier som utvärderade riskerna för akut njurpåverkan, PUB eller fall i samband med behandling med NSAID-preparat respektive opioider inkluderades.

3.2.1.2.5 Studiedesign, publikationstyp med mera

Primärstudier med både icke-randomiserad interventionsstudiedesign (NRSI), inklusive fall-kontroll studier, samt randomiserad och kontrollerad studiedesign (RCT) inkluderades. Studier skulle ha minst 40 deltagare, en uppföljningstid på minst 14 dagar, vara publicerade år 1990 eller senare, vara skrivna på engelska, svenska, norska eller danska och vara publicerade i vetenskapliga expertgranskade tidskrifter för att inkluderas. Tillförlitliga systematiska översikter inkluderades om översiktens frågeställningar och inklusionskriterier bedömdes vara relevanta för utvärderingen. Eftersom våra inklusionskriterier omfattade ett stort antal läkemedelssubstanser, bedömdes systematiska översikter som utvärderade risken för ovanstående biverkningar med enskilda eller ett fåtal läkemedelssubstanser inte vara relevanta. Om flera relevanta systematiska översikter identifierades inkluderades den översikt med den senaste utförda litteratursökningen, övriga översikter exkluderades. Detta urval gjordes för respektive läkemedelsgrupp.

3.2.2 Urvalskriterier och avgränsningar för frågeställningen kring upplevelser

Utvärderingens tredje frågeställning, ”Hur upplever patienter respektive vårdpersonal vården av smärta hos äldre personer?” besvaras av studier med kvalitativ metodik. För att en studie skulle inkluderas krävdes att den uppfyllde nedanstående kriterier för sammanhang, perspektiv, utfall, studiedesign, publikationstyp, språk och publikationsdatum.

3.2.2.1 Frågor

Frågeställningen kring upplevelser delades upp i tre delfrågor:

• Hur upplever äldre personer med smärta mötet med hälso- och sjukvården?
• Hur upplever äldre personer med smärta sin läkemedelsbehandling mot smärtan?
• Hur upplever vårdpersonal mötet med äldre personer med smärta?

3.2.2.1.1 Sammanhang

Studier som var utförda med äldre personer med långvarig smärta oberoende av vårdform.

3.2.2.1.2 Perspektiv

Studierna kunde undersöka två perspektiv: från äldre personer eller från personal som vårdade äldre med långvarig smärta. De äldre personerna skulle vara 65 år eller äldre. Studier med vårdpersonal kunde inkluderas även om en mindre del av de patienter de vårdade var yngre än 65 år. Studier där deltagarna behandlades för peri-eller postoperativ smärta, cancerrelaterad smärta och palliativ smärta exkluderades.

3.2.2.1.3 Utfall

Upplevelser och erfarenheter.

3.2.2.1.4 Studiedesign, publikationstyp med mera

Studierna skulle använda kvalitativ metodik och vara publicerade i fulltext i vetenskapliga, expertgranskade tidskrifter. De skulle vara skrivna på engelska, svenska, norska eller danska och vara publicerade tidigast år 1990.

3.2.2.2 Urvalskriterier för hälsoekonomiska studier

Ingen systematisk sammanställning av hälsoekonomiska studier gjordes inom ramen för detta projekt, se Kapitel 7.

3.3.1 Litteratursökning

Ett flertal litteratursökningar för utvärderingens olika frågeställningar gjordes av informationsspecialister vid SBU:s kansli i samråd med sakkunniga. Sökningar för systematiska översikter och protokoll till systematiska översikter utfördes i databaserna Medline (Ovid), Embase (Elsevier), Cochrane CDSR och Cochrane Protocols (Wiley), PsycInfo och Cinahl (EBSCO) samt DARE, HTA och Prospero (CRD). Sökningar för primärstudier utfördes i databaserna Medline (Ovid), Embase (Elsevier), Cochrane Central (Wiley) samt PsycInfo och Cinahl (EBSCO).

Litteratursökningar utfördes för studier publicerade januari 1990 till och med december 2019. Fullständig redovisning av sökstrategier finns i Bilaga 1.

I de fall en systematisk översikt inkluderades avgränsades sökningen efter primärstudier för aktuell del i tid, så att den fångade litteratur som publicerats efter översiktens senaste sökdatum och fram till och med december 2019.

Kompletterande metod för att identifiera publikationer var granskning av referenslistor i identifierade studier samt diskussion med sakkunniga om relevanta artiklar.

3.3.2 Gallring av referenser och relevansbedömning

Två projektledare vid SBU:s kansli granskade oberoende av varandra de litteratursammanfattningar (abstrakt) som identifierades i litteratursökningarna. Granskningen genomfördes med hjälp av gallringsverktyget Rayyan [51].

De litteratursammanfattningar som uppfyllde urvalskriterierna, eller där det fanns en osäkerhet om de uppfyllde kriterierna, beställdes i fulltext och granskades av två sakkunniga som oberoende av varandra bedömde om studierna uppfyllde de uppställda urvalskriterierna. Eventuella oenigheter löstes genom diskussion till konsensus. Studier som inte uppfyllde kriterierna sorterades bort och orsak till exklusion noterades i Bilaga 2.

3.3.3 Bedömning av risk för systematisk bias

Alla studier som uppfyllde uppställda urvalskriterier bedömdes med avseende på risk för systematiska fel (bias) med SBU:s granskningsmallar. Respektive granskningsmall är framtagen för respektive studietyp, se SBU:s metodbok [49].

3.3.3.1 Studier med kvantitativ metodik

För bedömning av risk för bias i studier med kvantitativ metodik användes granskningsmallarna ”Bedömning av randomiserad studie (ITT)”, ”Bedömning av systematisk översikt (ROBIS)” samt ”Bedömning av icke randomiserad studie (retrospektiv och prospektiv ITT)”.

Risken för bias bedömdes för varje relevant utfallsmått. Två sakkunniga granskade studierna oberoende av varandra. Eventuella oenigheter löstes i första hand genom diskussion de två sakkunniga sinsemellan och i andra hand genom diskussion med hela projektgruppen. Studier med hög risk för bias exkluderades från den fortsatta analysen och presenteras i Bilaga 2.

3.3.3.2 Studier med kvalitativ metodik

För bedömning av risk för bias i studier med kvalitativ metodik användes SBU:s granskningsmall ”Bedömning av studier med kvalitativ metodik”. Studierna granskades av två sakkunniga oberoende av varandra följt av en sammanvägd bedömning av metodologiska brister, vilka klassificerades som obetydliga (eller mindre), måttliga eller stora. Studier med stora metodologiska brister togs inte med i syntesen och presenteras i Bilaga 2.

3.4.1 Extraktion av data

De två frågeställningarna ”Vad är effekten respektive risken för biverkningar med vanligt använda läkemedel vid smärta hos äldre personer?” respektive ”Vad är risken för allvarliga biverkningar för läkemedel som ofta används vid smärta hos äldre personer?” inkluderade studier med kvantitativ metodik, men hade olika utfallsmått och därmed en något annorlunda dataextraktion.

För båda frågeställningarna tabellerades land där studien är gjord, övergripande risk för bias, design, syfte, uppföljningstid, inklusions- och exklusionskriterier, deltagarantal, ålder, könsfördelning, bortfallens storlek i respektive arm samt relevant data för uppsatta utfallsmått för respektive frågeställning.

Utfallsmått för frågeställningen ”Vad är effekten av samt risken för biverkningar med farmakologisk behandling av smärta hos äldre personer?” var smärtintensitet, funktionsförmåga, livskvalitet, biverkningar, följsamhet till behandling och vårdkonsumtion. När samma studie rapporterade olika data för samma utfallsmått (oftast mätt med olika mätinstrument) extraherades data som hade högst rangordning i studiens utfallsmått (primärt utfallsmått högst rangordning).

Vad gäller frågeställningen ” Vad är risken för allvarliga biverkningar för läkemedel som ofta används vid smärta hos äldre personer?” extraherades data kring en eventuell korrelation (ex. presenterad i form av oddskvot eller hazardkvot) mellan utfallsmått (risken för akut njurpåverkan, PUB respektive fall) och läkemedelsbehandling (NSAID-preparat respektive opioider).

Studiedata, både från systematiska översikter och primärstudier, extraherades och sammanställdes i Bilaga 3. Dessa låg till grund för metaanalyser eller narrativa synteser.

För kontinuerliga utfallsmått tabellerades i första hand medelvärden för förändring (från starten till uppföljningstidens slut) samt spridningsdata. För dikotoma utfallsmått tabellerades antal händelser per totalt antal personer (n). I andra hand tabellerades annan data som gav relevant information om effekten. Även p-värden från statistiska beräkningar i originalstudierna tabellerades när sådana angavs. Om data saknades eller var otillräckligt rapporterade för att kunna göra statistiska sammanvägningar noterades detta i tabelleringen. I vissa fall efterfrågades saknade data från författarna till originalstudierna. Data extraherades av en projektledare vid SBU:s kansli och extraktionen kontrollerades av en sakkunnig.

Syftet med tabellerna över inkluderade studier är att utvärderingens läsare ska kunna få en överblick av studierna. Tabellerna är skrivna på engelska för att originalstudierna uteslutande var skrivna på detta språk och för att tabellerna ska kunna vara tillgängliga för intresserade från andra länder.

3.4.2 Metaanalyser och narrativa analyser

I de fall rapporterade studiepopulationer, interventioner och utfallsmått bedömdes vara tillräckligt lika vägdes data från primärstudier samman i metaanalyser. Detta gjordes i mjukvaran Review Manager 5.3 [52]. Studier med låg eller måttlig risk för bias låg till grund för de sammanvägda resultaten. Data från randomiserade respektive icke-randomiserade studier hölls åtskilda i separata metaanalyser.

Vad gäller frågeställningen ”Vad är effekten respektive risken för biverkningar med vanligt använda läkemedel vid vanliga smärttillstånd hos äldre personer?” vägdes data från studier av samma läkemedelssubstans och samma jämförelse samman, med olika doser av läkemedlet sorterade som undergrupper till samtliga studier med läkemedlet. De studier som inte presenterade spridningsdata för förändring från starten till uppföljningstidens slut kunde av naturliga skäl inte tas med i metaanalysen. Vid metaanalyser av aktivt kontrollerade studier vägdes enbart studier samman där både interventions- och kontrolläkemedel förekom i samma, eller likvärdig, dosering.

Vad gäller frågeställningen ”Vad är risken för allvarliga biverkningar av läkemedel som ofta används vid smärta hos äldre personer?” vägdes data från studier av samma läkemedelsgrupp (NSAID-preparat respektive opioider) samman.

Slumpeffektsmodellen (Random-Effects Model) användes i samtliga fall eftersom syftet med denna utvärdering var att kunna generalisera storleken av effekt och bieffekter av dessa interventioner i populationer som ligger utanför de inkluderade studiernas populationer. Denna modell ger upphov till bredare sammanvägda konfidensintervall och ger en något större osäkerhet än en fixerad effektmodell (Fixed-Effect Model), vilket är en naturlig följd av syftet och konstruktionen av slumpeffektsmodellen [53]. I de fall inkluderade systematiska översikter använde en fixerad effektmodell gjordes metaanalysen om med data från de i översikten ingående studierna med en slumpeffektsmodell.

Resultat från kontinuerliga utfallsmått behölls i möjligaste mån som medelvärdesskillnad mellan intervention och kontroll utan att konvertera till standardiserade medelvärdesskillnader (SMD), eftersom användandet av SMD kan försvåra bedömningen av resultatets kliniska relevans.

För dikotoma utfallsmått extraherades eller beräknades absolut riskskillnad (Risk Difference, RD) riskkvot (Risk Ratio, RR), hastighetskvot (Rate Ratio, RR), oddskvot (Odds Ratio, OR) eller hazardkvot (Hazard Ratio, HR).

I de fall inkluderade systematiska översikter enbart presenterade dikotoma utfallsmått vad gäller effekt (uttryckt som frekvens av så kallade responders) trots att de ingående studierna i översikten innehöll data på kontinuerliga utfallsmått gjordes egna metaanalyser på kontinuerliga utfallsmått med data från de studier som ingick i översikten.

För alla metaanalyser beräknades konfidensintervall på 95 procent vilket användes som gränsvärden för att bedöma statistisk signifikans.

Om det inte bedömdes vara lämpligt att väga samman data i metaanalyser, eller om data från de enskilda studierna var otillräckligt rapporterade för att kunna göra en statistisk sammanvägning, gjordes en narrativ beskrivning av studiernas resultat. När resultatet endast bestod av en studie användes de resultat som rapporterades i originalstudien. De resultat med störst relevans för utvärderingens kvantitativa frågeställningar presenteras i Kapitel 4 och Kapitel 5. Samtliga resultat presenteras i Bilaga 4.

3.5.1 Extraktion av data

För studier med kvalitativ metodik tabellerades land där studien är gjord, syfte, teori eller angreppssätt, forskarnas kompetens, sammanhang, rekryteringsmetod, deltagare, metod för datainsamling samt för dataanalys.

3.5.2 Metod för metasyntes

Metasynteserna genomfördes som en induktiv tematisk syntes som var en modifiering av metoden beskriven av Thomas och Harden [54]. Den ursprungliga metoden har tre steg: kodning av all relevant information rad för rad i varje studie (nivå 1); organisation av koderna tvärs över samtliga studier i deskriptiva teman (nivå 2) och utveckling av analytiska teman (tredje nivåns teman). Hela textavsnitt där författarna beskrev sina resultat betraktades som relevant information. Koder och deskriptiva teman var textnära medan analytiska teman eftersträvades att vara tolkande abstraktioner av deskriptiva teman. I denna utvärdering extraherades studiernas resultat som nivå 1 medan nivå 3 var deskriptiv istället för analytisk. Som ett sista steg triangulerades perspektiven från de äldre personerna respektive vårdpersonalen i syfte att nå ny kunskap.

De två sakkunniga kodade studierna om de äldre personers perspektiv oberoende av varandra medan resten av syntesen gjordes gemensamt. Upplevelser från vårdpersonalen kodades av projektledaren som har erfarenhet från forskning med kvalitativ metodik och har deltagit i flera SBU-projekt med kvalitativa synteser och de sakkunniga validerade syntesen. Data hanterades i Word version 2016. Processen genomfördes stegvis där vi aktivt sökte alternativa teman och fynd som motsade teman.

Resultat från studier med kvantitativ metodik sammanställdes i evidenstabeller (Bilaga 4) med evidensgradering (avsnitt 3.7) för respektive resultat. Detta gjordes både för resultat från tidigare publicerade systematiska översikter, sammanvägda resultat från metaanalyser samt resultat från enskilda primärstudier.

Vid upprättandet av evidenstabellerna konverterades resultat i form av SMD från inkluderade systematiska översikter till medelvärdesskillnad genom att multiplicera SMD med standardavvikelsen i placebogruppen vid start, som föreslaget i Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [55].

I vissa fall konverterades även medelvärdesskillnader från föreliggande skala till en skala 0–100. Detta gjordes för att förenkla bedömningen för kliniskt betydelsefull skillnad och gjordes enbart om skalorna var likadant konstruerade; det vill säga att ena änden av skalan motsvarade inga symtom eller funktionsinskränkningar etcetera och den andra änden motsvarade värsta tänkbara symtom eller funktionsinskränkningar etcetera och avståndet mellan dessa två ytterligheter utgjordes av ett numerärt kontinuum.

3.6.1 Bedömning av effektstorlek

Vid upprättandet av evidenstabellerna gjordes en bedömning av effektens storlek för varje resultat som rörde effekt. En dimension vad gäller bedömning av effektstorlek är att undersöka om effekten är av klinisk relevans. En del av denna utvärdering innefattar effekten av läkemedel vid artrossmärta. De två systematiska översikterna av Concoff och medarbetare samt Doganay och medarbetare [56] [57] har sammanställt primärstudier med syfte att vetenskapligt fastställa minsta kliniskt betydelsefulla skillnad (MCID, minimal clinically important difference) för smärta vid artros. Dessa studier relaterar för varje individ som ingår i studien förändringen på en numerär smärtskala (exempelvis 0–10) till en förändring uttryckt i ordinalskala (ex. mycket bättre, bättre, ingen skillnad, sämre, mycket sämre). Resultaten visar att försöken att fastställa denna skillnad har en spridning från 8 till 30 skalsteg på en skala från 0 till 100.

Utöver den stora spridningen av resultaten presenterar även den ena [57] av dessa två översikter en analys över de förhållandevis stora metodproblem som finns i de ingående studierna. Framför allt så krävs det avsevärt färre antal steg på den numerära skalan för att flytta sig ett steg på ordinalskala vid ytterkanterna av skalorna jämfört med att förflytta sig ett steg på ordinalskalan vid mitten av de numerära skalorna. Det verkar alltså behövas en större förändring i smärtintensitet (skattad med smärtskalor) för att patienten tydligt ska känna av förändringen vid måttlig smärtintensitet, jämfört med om smärtan är av låg eller hög intensitet. Detta bidrar till att gränsen för MCID blir mycket olika i de olika ingående studierna beroende på vilka patienter som ingår, vilken grad av smärtintensitet de har, vilka skalor som används samt hur patienterna uppfattar på vilket sätt skalorna ska fyllas i.

På grund av denna problematik beaktade vi enbart denna gräns i vår kliniska bedömning av resultaten vad gäller smärta vid artros (Kapitel 4). För övriga utfallsmått och smärttillstånd beaktades ingen gräns för minsta kliniskt betydelsefulla skillnad. Det gjordes ingen systematisk litteratursökning för att identifiera studier som rapporterade minsta kliniskt betydelsefulla skillnad.

Konverteringen av samtliga resultat till medelvärdesskillnad på en skala från 0–100 möjliggjorde en mer konsekvent klinisk bedömning av effektstorleken för respektive läkemedel eller läkemedelsgrupp och smärttillstånd. Vid denna bedömning tog vi även hänsyn till de övriga metodologiska problem som finns vid skattning av smärta (avsnitt 2.4). Dessa problem medförde att vi iakttog försiktighet vid bedömningarna av effektstorlek. Detta innebar främst att vi undvek att försöka särskilja små, eventuella skillnader mellan exempelvis effekter för olika läkemedelsgrupper vid ett smärttillstånd, samt att vi var ödmjuka inför det faktum att det sannolikt finns faktorer som kan snedvrida funna punktestimat, det vill säga att det ”sanna” punktestimatet skulle kunna vara både större och mindre än vårt funna punktestimat.

3.6.2 Bedömning av storlek av riskökning för biverkningar

Vid upprättandet av evidenstabellerna gjordes en bedömning av riskökningens storlek för varje resultat som rörde biverkningar. Avsikten var att bedöma om storleken av riskökningen var liten, måttlig eller stor. Både relativ och absolut riskökning (om tillgängligt) för resultatet vägdes in i bedömningen. Bedömningen avsåg inte allvarlighetsgraden av biverkningen. Riktvärden för relativ riskökning sattes upp. En relativ riskökning mellan 1 och cirka 1,4 bedömdes som en liten riskökning. En relativ riskökning omkring 1,5 upp till 2 bedömdes som en måttlig riskökning. En relativ riskökning tydligt större än 2 bedömdes som en stor riskökning. Riktvärden för absolut riskökning sattes inte upp, men riktvärdena för relativ riskökning bedömdes tillsammans med den numerära absoluta riskökningen för att uppskatta den totala storleken av riskökningen. Bedömningen var således något arbiträr.

3.7.1 Tillförlitlighet för kvantitativa resultat enligt GRADE

Det sista steget i arbetet med en systematisk översikt är att bedöma och klassificera hur tillförlitligt det samlade vetenskapliga underlaget är. Vid denna bedömning använder SBU ett system som baseras på det internationellt utarbetade systemet GRADE (The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) [58].

Innebörden av de olika domäner som bedöms och de olika nivåerna av tillförlitlighet framgår av Faktaruta 3.1. En utförligare beskrivning finns i SBU:s metodbok [49].

Det är viktigt att poängtera att graden av tillförlitlighet i det vetenskapliga underlaget har ingen bäring på interventionens effektstorlek eller allvarlighetsgrad av biverkningar, utan det är en metod för att uttrycka hur stor säkerhet som finns i underlaget för ett visst resultat i sig.

3.7.1.1 Utgångspunkter vid bedömning av tillförlitligheten enligt GRADE

I den här utvärderingen har tillförlitligheten i det vetenskapliga underlaget bedömts utifrån att det finns en skillnad mellan interventions- och kontrollgrupp. Resultatets konfidensintervall (95 % KI) har använts som utgångspunkt för bedömningen.

I de fall det fanns en statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna har vi bedömt tillförlitligheten i det vetenskapliga underlaget för vår bedömning av effektstorleken respektive för vår bedömning av storleken för riskökningen med avseende på biverkningar. Vår bedömning av storleken för riskökningen har inget att göra med allvarlighetsgraden av den aktuella biverkan.

I de fall det inte fanns en statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna har tillförlitligheten i det vetenskapliga underlaget bedömts som ”Mycket låg tillförlitlighet”.

I de fall författarna till inkluderade systematiska översikter hade bedömt tillförlitligheten i det vetenskapliga underlaget har dessa bedömningar noterats. Vi har dock gjort en egen, fristående bedömning av tillförlitligheten av de inkluderade översikternas vetenskapliga underlag enligt GRADE, och det är de bedömningar som presenteras i Kapitel 4, Kapitel 5 samt i Bilaga 4. I Bilaga 3 har översiktens ursprungliga bedömning av tillförlitlighet tabellerats.

3.7.1.2 Avdrag för tillförlitlighet i det vetenskapliga underlaget

Avdrag för risk för bias gjordes om studien eller studierna som låg till grund för ett resultat hade en övergripande risk för bias som var tillräckligt hög för att vi bedömer att resultatet har kunnat snedvridits åt något håll. Till exempel så gjordes avdrag då bortfallen var betydande eller olika stora i interventions- respektive kontrollgrupperna. För icke-randomiserade studier upprättades en lista över viktiga förväxlingsfaktorer (confounders) på området. Vi bedömde att samsjuklighet, användande av andra läkemedel samt livsstilsfaktorer var de viktigaste förväxlingsfaktorerna för våra frågeställningar. Risken för bias på grund av confounding i dessa studier bedömdes utifrån i hur stor grad författarna till respektive studie hade tagit hänsyn till viktiga förväxlingsfaktorer vid datainsamling och vid justering av resultat.

I de fall det inte fanns en statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna gjordes avdrag för precision med två steg. Undantag gjordes från denna princip om underlaget var mycket stort, det förekom ett stort antal händelser samt att konfidensintervallen var mycket snäva och helt symmetriska. Om underlaget uppvisade breda sammanvägda konfidensintervall eller om konfidensintervallets ena ytterlighet var mycket nära noll (exempelvis kontinuerliga utfallsmått eller dikotom riskskillnad) respektive ett (exempelvis riskkvot eller oddskvot för dikotoma mått), gjordes ett avdrag för precision.

I de fall studierna i en metaanalys föreföll ha en bristande samstämmighet undersöktes heterogeniteten i de ingående studierna genom att beräkna det så kallade Q-värdet. Detta värde är summan av avstånden (i kvadrat) för de enskilda studiernas punktestimat (viktat för spridningen i respektive studie) till det sammanvägda resultatets punktestimat [59]. Q-värdet i en metaanalys motsvarar således standardavvikelsen i en primärstudie. I de fall Q-värdet var lägre än antal frihetsgrader (antal ingående studier minus ett) gjordes inget avdrag för samstämmighet enligt GRADE.

För domänen överförbarhet gjordes avdrag med ett steg för de primärstudier och systematiska översikter där deltagarna hade en genomsnittsålder på cirka 60 år. Vår frågeställning berör individer 65 år och äldre.

Risken för publikationsbias bedömdes genom att studera de så kallade tratt-diagram (funnel plots) som fanns gjorda inom ramen för inkluderade systematiska översikter. På grund av tillförlitlighetsskäl gjordes egna tratt-diagram för de metaanalyser som innehöll fler än tolv studier. I de fall metaanalyserna innehöll färre än tolv studier gjordes enbart en bedömning av möjlig publikationsbias.

3.7.1.3 Tillförlitlighet för kvalitativa resultat enligt GRADE-CERQual

Tillförlitligheten för kategorier på nivå 2 bedömdes med stöd av GRADE-CERQual [60]. CERQual definierar tillförlitligheten som en bedömning av i vilken utsträckning fyndet är en rimlig representation av fenomenet. CERQual är inspirerat av GRADE och har utvecklats i samarbete med GRADE Working Group [58]. CERQual består av fyra domäner: metodologiska begränsningar (motsvarar risk för bias), relevans (motsvarar överförbarhet), koherens (motsvarar heterogenitet) och om det finns tillräckligt med data (motsvarar precision).

På samma sätt som med GRADE utgår man från att fyndet är tillförlitligt och gör avdrag för brister som kan påverka tillförlitligheten. Tillförlitligheten klassificeras i fyra nivåer (Faktaruta 3.2).

Projektgruppen genomförde vid två tillfällen under utvärderingens gång diskussioner med syfte att identifiera viktiga etiska aspekter som generellt är förknippade med äldre personer som lider av och söker vård för smärta. Vid ett tredje tillfälle diskuterades även utvärderingens resultat ur ett etiskt perspektiv.

Vid dessa tillfällen fick deltagarna diskutera etiska aspekter, dels fritt utifrån egna erfarenheter, dels utifrån ett antal frågor som hämtats från SBU:s etiska vägledning för hälso- och sjukvård [61]. Dessa diskussioner har legat till grund för kapitlet om etiska aspekter (Kapitel 7).

4.1.1 Systematiska översikter

4.1.1.1 Litteratursökning och granskning av studier

Litteratursökningen över systematiska översikter (SÖ) genererade 1 740 referenser efter dubblettkontroll inom området artros. Nittio artiklar granskades i fulltext och 77 exkluderades på grund av att de inte uppfyllde uppsatta inklusionskriterier (avsnitt 3.2.1.1), för att översiktens frågeställning var för smal (frågeställningen rörde i dessa fall oftast ett enskilt läkemedel) eller för att det fanns en eller flera nyare översikter som utvärderade den aktuella läkemedelsgruppen, se Bilaga 2. Tretton översikter bedömdes med avseende på risk för bias och åtta exkluderades från vidare analys på grund av hög risk för bias, se Figur 4.1. Vi använde således fem systematiska översikter [35] [62] [63] [64] [65] som en bas i utvärderingen för artros. Översikterna utvärderade effekt och säkerhet av paracetamol [64], perorala NSAID-preparat [35], topikala NSAID-preparat [63], opioider exklusive tramadol [62] samt tramadol [65] vid behandling av knä- och höftartros, se Tabell 4.1. Kompletterande litteratursökning efter primärstudier utfördes för respektive läkemedelsgrupp från det datum som respektive översikts litteratursökning utfördes till och med december 2019.

4.1.1.2 Risk för bias

De fem översikterna bedömdes ha en sammantaget låg risk för bias enligt SBU:s granskningsmall för systematiska översikter [49]. Översikterna saknade i fyra [35] [62] [63] [65] respektive tre fall [35] [63] [64] viss information om hur litteratursökningar respektive metaanalyser hade utförts, men översikterna bedömdes ha utförts på ett sådant sätt att den övergripande risken för bias i dessa bedömdes som låg.

4.1.1.3 Extraktion av utfallsdata från systematiska översikter

Effektdata för utfallen smärta och funktion extraherades från de systematiska översikterna. Ingen av översikterna presenterade data för utfallsmåtten följsamhet, livskvalitet eller vårdkonsumtion. Data för utfallsmåtten med avseende på biverkningar (totala frekvensen av biverkningar, behandlingsavbrott på grund av biverkningar, frekvens av allvarliga biverkningar) extraherades när sådan data fanns att tillgå. Ingen av översikterna presenterade data på frekvens för de tre vanligaste förekommande biverkningarna. I de fall översiktsförfattarna presenterade specifika biverkningsfrekvenser av särskilt intresse för den aktuella läkemedelsgruppen extraherades även dessa.

4.1.1.4 Resultat

4.1.1.4.1 Paracetamol

I den systematiska översikten av Leopoldino och medarbetare ingår tio studier som alla är randomiserade kliniska studier på knä- och höftartros [64]. Resultaten baseras på 2 355 personer (7 studier) för smärta, 2 354 personer (7 studier) på funktion och 3 252 personer (8 studier) på utfallet total frekvens av biverkningar. Effekten på smärta och funktion utvärderades efter 3–12 veckors behandling och utfallen med avseende på biverkningar utvärderades inom en period upp till 24 veckor.

Översiktens resultat och tillförlitligheten i dess vetenskapliga underlag presenteras i Tabell 4.2. Effekten av paracetamol vid knä- och höftartros minskar smärta och förbättrar funktion med i genomsnitt 3 skalsteg (95 % KI, 1 till 5) på en skala från 0–100, jämfört med placebo. Vi bedömer att detta är en mycket liten effekt samt att det vetenskapliga underlaget har en måttlig tillförlitlighet för denna effekt.

Vad gäller total frekvens av biverkningar upplevde 32,5 procent av patienterna i paracetamolgruppen och 32,8 procent i placebogruppen (riskkvot 1,01, 95 % KI, 0,92 till 1,11) någon form av biverkning. Vi bedömer denna frekvens som jämförbar med placebo och tillförlitligheten i det vetenskapliga underlaget för detta som måttlig.

Författarna till översikten presenterade även data för biverkningen frekvens av förhöjda värden av leverenzymer, som var högre i paracetamolgruppen än i placebogruppen (paracetamol 7,0 %, placebo 1,8 %. Riskkvot 3,79, 95 % KI, 1,94 till 7,39). Vi bedömer denna riskökning som stor och tillförlitligheten i det vetenskapliga underlaget för detta som låg.

Tillförlitligheten i det vetenskapliga underlaget för andel patienter som avbryter behandling på grund av biverkningar samt frekvens av allvarliga biverkningar bedömdes som mycket lågt, se Tabell 1.2 i Bilaga 4.