Här sammanfattar och kommenterar SBU en systematisk översikt som utvärderat den förebyggande effekten av CGRP-hämmarna eptinezumab, erenumab, fremanuzumab och galcanezumab vid episodisk eller kronisk migrän. 

Migrän är en huvudvärkssjukdom som karakteriseras av ofta återkommande anfall av varierande intensitet, karaktär och längd. Omkring 15 procent av den vuxna svenska befolkningen har migrän, varav 65 procent utgörs av kvinnor [1] [2]. Orsaken till migrän är inte känd men det kan relateras till exempel till stress, hormonförändringar eller viss mat och dryck. Migrän förefaller dessutom vara ärftligt. Symtom på migrän är en intensiv och bultande, ofta ensidig huvudvärk men den kan även vara dubbelsidig. Man kan uppleva känslighet för ljud och ljus, illamående, kräkningar och brist på energi [3]. Se Faktaruta 1 för mer information om migrän.

Lindrig migrän kan behandlas med receptfria smärtstillande läkemedel som till exempel paracetamol. Vid ytterligare behov kan man kombinera med Primperan mot illamående och specifika migränmediciner mot akuta attacker, så kallade triptaner.

De som lider av svårare besvär kan ha flera anfall i månaden, som vid episodisk migrän och kronisk migrän, och behöver förebyggande behandling [4].

CGRP-hämmare är ett relativt nytt sätt att förebygga migrän. De är så kallade monoklonala antikroppar riktade mot kalcitonin gen-relaterad peptid (calcitonin gene-related peptide, CGRP) eller dess receptor [6]. CGRP är ett protein som har visat sig ha en nyckelroll vid sjukdomar som migrän och Hortons huvudvärk [5]. I Faktaruta 2 kan du läsa mer om CGRP-hämmare.

Huang IH, Wu PC, Lin EY, Chen CY, Kang YN. Effects of Anti-Calcitonin Gene-Related Peptide for Migraines: A Systematic Review with Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. International Journal of Molecular Sciences.

Publicerad: 2019-06-18

Senaste sökning: 2019-03-19

Författarna till den systematiska översikten rapporterar att CGRP-hämmarna eptinezumab, erenumab, frenamezumab och galcanezumab minskar migrän på kort sikt, det vill säga mindre än tre månader. Denna bedömning baseras på data från 16 randomiserade kontrollerade studier med totalt cirka 9 500 deltagare.

SBU bedömer att översikten i huvudsak är välgjord och har låg risk för bias. Författarna har redovisat risk för bias i de inkluderade studierna som visar på låg risk i de flesta domäner. Svagheter i översikten är att författarna inte har redovisat vilka studier som eventuellt är företagssponsrade samt att man inte bedömt hur tillförlitliga resultaten i metaanalysen är, med stöd av till exempel GRADE.

• Eftersom forskningen kring CGRP-hämmare är i ett expansivt skede kan det ha tillkommit ytterligare studier. SBU genomförde därför en uppdaterad litteratursökning till och med mars 2020. I uppdateringen identifierades ytterligare en studie som SBU ansåg vara relevant för frågeställningen. Studien stödjer den systematiska översiktens slutsats att erenumab har en förbyggande effekt på kronisk migrän på kort sikt [7]. Eftersom CGRP-hämmare är relativt nya läkemedel finns det för närvarande endast ett litet antal publicerade studier. Detta är förmodligen orsaken till att författarna accepterat att slå samman olika substanser och olika doser i samma metaanalys. Eventuella skillnader beroende på dos och preparat kan därför inte bedömas. Ytterligare en svaghet är att man inte har redovisat vilka studier som eventuellt är företagssponsrade. Författarna till översikten har inte heller gjort någon samlad bedömning av de sammanvägda resultatens tillförlitlighet.
• Tidigare litteratur om CGRP-hämmare har uttryckt att det finns en potential för kardiovaskulära, pulmonella, gastrointestinala och psykiatriska biverkningar [6] [8]. Effekterna av CGRP-hämmare vid migrän hos barn och gravida och ammande kvinnor är inte studerade. Översiktsförfattarna anger ändå att CGRP-hämmare inte har några kända biverkningar men författarna vare sig redovisar eller diskuterar detta i översikten. Fler studier krävs för att utvärdera läkemedlen på längre sikt, både avseende säkerhet och effektivitet.
• Rådet för nya terapier (NT-rådet, Faktaruta 3) har gjort bedömningen att CGRP-hämmare enbart bör sättas in hos patienter som har så svår migrän (frekvent episodisk migrän eller kronisk migrän) att sjukdomen förhindrar arbete eller planerade vardagsaktiviteter helt eller delvis minst fem dagar per månad. NT-rådet anser också att patienterna som får CGRP-hämmare bör registreras och följas upp i det så kallade Neuroregistret [17].

Om studierna i originalrapporten

Resultat

• Enligt den systematiska översikten visar tillgängliga studier på effekt av CGRP-hämmare på migrän på kort sikt (inom tre månader).
• Effekten på lång sikt och eventuella biverkningar bör studeras ytterligare i framtiden.
• Metaanalysen visar inte på någon säker skillnad mellan de två typerna av mekanismer: att blockera CGRP-receptorn (erenumab) eller binda CGRP-molekylen (eptinezumab, frenamezumab och galcanezumab).

Behov av framtida forskning enligt originalrapporten

SBU utförde en uppdaterad litteratursökning, enligt den systematiska översiktens sökdokumentation, till och med 9 mars 2020. I den uppdaterade sökningen identifierades 428 publikationer. Av dessa bedömdes en artikel vara relevant för frågeställningen. Övriga var antingen redan inkluderade i den systematiska översikten eller hade fel frågeställning.

Vid SBU:s genomgång av originalrapporten användes en granskningsmall för systematiska översikter som kallas ROBIS (eng. Risk Of Bias in Systematic Reviews) [9]. Granskningen visade att litteratursökning, studieurval, bedömning av studier, dataextraktion och analys av data uppfyllde definierade krav för en systematisk översikt. Risk för bias (snedvridning) har bedömts i inkluderade studier med Cochrane risk of bias tool. Författarna har redovisat risk för bias i de inkluderade studierna som visar på låg risk i de flesta domäner. Två studier har dock bedömts ha hög risk för bias vad gäller blindning av de som sammanställer resultaten, en studie bedöms ha hög risk för bias vad gäller blindning av indelning i deltagare till interventionsgrupp eller kontrollgrupp (eng. allocation concealment) samt ofullständig rapportering av data. I domänen övrig bias har samtliga studier visat hög risk för bias utan att författarna någonstans nämnt vad detta innebär. 

1. Global, regional, and national burden of migraine and tension-type headache, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet Neurology. 2018;17:954-76.
2. Vetvik KG, MacGregor EA. Sex differences in the epidemiology, clinical features, and pathophysiology of migraine. The Lancet Neurology. 2017;16:76-87.
3. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia:an international journal of headache. 2018;38:1-211.
4. Silberstein SD. Current management: migraine headache. CNS spectrums. 2017;22:1-13.
5. Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN. CGRP as the target of new migraine therapies - successful translation from bench to clinic. Nature reviews Neurology. 2018;14:338-50.
6. Charles A, Pozo-Rosich P. Targeting calcitonin gene-related peptide: a new era in migraine therapy. Lancet (London, England). 2019;394:1765-74.
7. Sakai F, Takeshima T, Tatsuoka Y, Hirata K, Lenz R, Wang Y, et al. A Randomized Phase 2 Study of Erenumab for the Prevention of Episodic Migraine in Japanese Adults. Headache. 2019;59:1731-42.
8. Xu D, Chen D, Zhu LN, Tan G, Wang HJ, Zhang Y, et al. Safety and tolerability of calcitonin-gene-related peptide binding monoclonal antibodies for the prevention of episodic migraine - a meta-analysis of randomized controlled trials. Cephalalgia: an international journal of headache. 2019;39:1164-79.
9. Whiting P, Savovic J, Higgins JP, Caldwell DM, Reeves BC, Shea B, et al. ROBIS: A new tool to assess risk of bias in systematic reviews was developed. Journal of clinical epidemiology. 2016;69:225-34.
10. Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, Gillard P, Hansen RN, Devine EB. Adherence to oral migraine-preventive medications among patients with chronic migraine. Cephalalgia: an international journal of headache. 2015;35:478-88.
11. Jackson JL, Cogbill E, Santana-Davila R, Eldredge C, Collier W, Gradall A, et al. A Comparative Effectiveness Meta-Analysis of Drugs for the Prophylaxis of Migraine Headache. PloS one. 2015;10:e0130733.
12. Linde M, Gustavsson A, Stovner LJ, Steiner TJ, Barre J, Katsarava Z, et al. The cost of headache disorders in Europe: the Eurolight project. European journal of neurology. 2012;19:703-11.
13. Apoteket. Läkemedel Aimovig. Hämtat från: https://www.apoteket.se/produkt/aimovig-injektionsvatska-losning-i-forfylld-injektionspenna-140-mg-1-styck-forfylld-injektionspenna-1021997/ 2020-07-08.
14. European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CGMP). Assessment report Aimovig International non-proprietary name: erenumab. London: EMA; 2019. Procedure No. EMEA/H/C/004447/X/0001.
15. Läkemedelsverket. Aimovig (erenumab). Hämtad från: https://www.lakemedelsverket.se/sv/behandling-och-forskrivning/lakemedelsmonografier/lakemedelsmonografier-manniska/aimovig-erenumab. 2020-07-09.
16. European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CGMP). Assessment report AJOVY International non-proprietary name: fremanezumab. London: EMA; 2019. Procedure No. EMEA/H/C/004833/0000.
17. NT-rådet. Migränpatienter får tillgång till två CGRP-hämmare. https://www.lakemedelsvarlden.se/migranpatienter-far-tillgang-till-tva-cgrp-hammare/ Stockholm: Läkemedelsvärlden. 2020-06-29.

Sakkunnig

SBU

• Jan Mathé, överläkare i neurologi, Neurologiska kliniken Capio S:t Görans Sjukhus, Stockholm 

Sakkunniga och granskare har i enlighet med SBU:s krav inlämnat deklaration rörande bindningar och jäv. Dessa dokument finns tillgängliga på SBU:s kansli. SBU har be¬dömt att de förhållanden som redovisas där är förenliga med kraven på saklighet och opartiskhet.