Genprofiltest vid bröstcancer

Inledning

Mer än 7 000 kvinnor i Sverige drabbas årligen av bröstcancer. Behandlingen omfattar operation av bröst och lymfkörtlar, ofta följt av strålbehandling och kompletterande (adjuvant) hormonbehandling och/eller behandling med cytostatika. Adjuvant behandling är en viktig orsak till att överlevnaden har ökat. Men de olika behandlingsformerna är förenade med risker och biverkningar.

Svårigheten är att kunna förutse vilka kvinnor som botas av enbart operation samt till vem och på vilket sätt adjuvant behandling ska ges för att minska risken för återfall. En möjlighet till förbättrad behandling skulle kunna vara en mer specifik kartläggning av tumörens egenskaper och sjukdomens prognos med så kallade genprofiltest. Dessa mäter RNA-nivåer i tumörvävnad och tanken är att testen ska kunna användas för att förbättra den prognostiska träffsäkerheten, förbättra behandlingsval och förbättra hälsan hos patienter med bröstcancer.

Här sammanfattar och kommenterar SBU en rapport från Agency for Healthcare Research and Quality (USA) där man sammanställt det vetenskapliga underlaget för betydelsen av genprofiltest vid bröstcancer.

Marchionni L, Wilson RF, Marinopoulos SS, Wolff AC, Parmigiani G, Bass EB, Goodman SN. Impact of Gene Expression Profiling Tests on Breast Cancer Outcomes. Evidence Report/Technology Assessment No. 160. (Prepared by The Johns Hopkins University Evidence- based Practice Center under contract No. 290-02-0018). AHRQ Publication No. 08-E002. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. January 2008.

SBU:s kommentar

• I Sverige används genprofiltest vid bröstcancer enbart i forskningssyfte.
• Idag finns det inga resultat från studier där genprofiltest används som en primär intervention och där utfall såsom livskvalitet och/eller dödlighet mäts. Två pågående randomiserade multicenter-studier, TAILORx och MINDACT utvärderar Oncotype DX respektive MammaPrint. Utfallsmått i båda studierna är bland annat sjukdomsfri överlevnad. Studierna beräknas vara klara år 2014 respektive år 2019. Liknande prospektiva studier med patientrelevanta utfallsmått, till exempel sjukdomsfri överlevnad, saknas för de idag traditionella prognostiska faktorerna, TNM*-klassificering och traditionella biomarkörer.
• Syftet med den amerikanska rapporten var att utvärdera användbarheten av genprofiltest för att förbättra den prognostiska träffsäkerheten, förbättra behandlingsval och förbättra hälsan hos patienter med bröstcancer. På grund av otillräckligt vetenskapligt underlag fokuserade man i praktiken på den analytiska och kliniska validiteten** hos tre kommersiellt tillgängliga genprofiltest – MammaPrint, Oncotype DX och Breast Cancer Profiling. Enligt SBU:s bedömning av rapporten är de viktigaste resultaten följande:  
• Det behövs fler studier som förtydligar värdet av nya genprofiler utöver befintliga genprofiler och/eller traditionella biomarkörer. Även värdet av att kombinera nya och traditionella biomarkörer bör utvärderas.
• Av de tre testen finns det starkast dokumentation för att Oncotype DX kan ge vägledning vid val av behandling vid bröstcancer.
• Idag kan många faktorer, till exempel biomarkörer, analyseras och det ökar chansen för att hitta samband mellan olika faktorer och sjukdomstillstånd. Men den stora mängden analyser innebär även en ökad risk för slumpmässiga fynd. Det behövs stora, homogena och väldokumenterade material för validering. Introduktion av tester för klinisk användning vid bröstcancer bör ske i nära samarbete mellan forskning och sjukvård. Patientens reaktion på sjukdom och behandling måste också beaktas.
• Inom fältet för analyser av genuttryck finns det ingen gold standard***. Det är därför svårt att göra en definitiv utvärdering av genprofiltest.

* Tumour (lymph)Node Metastasis.

** Analytisk validitet – analytisk säkerhet, till exempel ett testresultats tillförlitlighet. Klinisk validitet – kliniskt värde, om en metod är kliniskt relevant och värdefull.

*** Gold standard är en referensmetod vars resultat anses ligga så nära sanningen som möjligt.

Sammanfattning av originalrapporten

Om studierna

I originalrapporten inkluderades engelskspråkiga studier publicerade tidigast 1990. Tumörvävnad från kvinnliga bröstcancerpatienter analyserades med de kommersiella genprofiltesten Oncotype DX, MammaPrint och Breast Cancer Profiling. Utgångspunkten var att undersöka testernas analytiska och/eller kliniska validitet.

Analytisk validitet

För Oncotype DX inkluderades nio studier och för MammaPrint och Breast Cancer Profiling tre studier vardera. Exempel på vad som utvärderades:

• variabilitet och reproducerbarhet (till exempel upprepade analyser av RNA från samma patient med ett eller olika tumörpreparat, utförda över en längre tidsperiod i samma eller olika laboratorium/laboratorier)
• jämförelse mellan fryst och formalinfixerad paraffininbäddad vävnad
• genuttryck av specifika gener jämfört med motsvarande proteinuttryck.

Klinisk validitet

Med klinisk validitet menas här förmågan hos genprofiltesten att korrekt förutsäga risken för återfall och förmågan att dela upp patienter i olika riskklasser (diagnostisk säkerhet). För Oncotype DX inkluderades fem studier, för MammaPrint fyra studier och för Breast cancer profiling inkluderades sex studier.

I studierna jämfördes resultaten med det faktiska antalet återfall. Resultat från testen (eller de underliggande genprofilerna) jämfördes även med etablerade riskmodeller*.

* Etablerade riskmodeller - Till exempel St. Gallen och Adjuvant! Online, läs mer här.

Resultat – Analytisk validitet

Oncotype DX

• Variabilitet vid upprepade analyser av RNA från samma eller olika formalinfixerade paraffininbäddade prover från samma patient, analyserade över tid, gav överlag bra reproducerbarhet med en standardavvikelse på 3 RS*-enheter. - Bra korrelation fanns mellan analys av RNA från frusen och formalinfixerad paraffininbäddad vävnad (r=0,91, p<0,0001), och god överensstämmelse mellan genuttryck på RNA- och proteinnivå för de 16 cancergenerna. För till exempel östrogenreceptorn (ER) låg Cohens kappavärde** mellan 0,80 och 1,0.

Reproducerbarheten inom och mellan laboratorier för MammaPrint respektive Breast Cancer Profiling var hög.

* En algoritm används för att räkna ut en Recurrence Score (RS, skala 1–100), risk för återfall i cancer, från uttrycket av 16 cancergener. RS<18 indikerar låg risk, RS≥31 hög risk, medan RS18–30=intermediär risk.

** Cohens kappavärde används för att mäta likheten mellan olika testresultat. Total överensstämmelse k=1 och ingen överensstämmelse k≤0.

Resultat – Klinisk validitet

Två större retrospektiva studier ger stöd för att Oncotype DX och dess RS*-värden kan användas för att förutsäga återfallsrisk hos patienter med lymfkörtelnegativ, östrogenreceptorpositiv bröstcancer som behandlats med tamoxifen (antiöstrogen):

• RS <18 (låg risk för återfall i cancer) – 10-års återfallsrisk var 6,8 respektive 6,3 procent i de båda studierna
• RS >18<31 (intermediär risk) – 10-års återfallsrisk var 14,3 respektive 9,1 procent i de båda studierna - RS >31 (hög risk) – 10-års återfallsrisk var 30,5 respektive 39,5 procent i de båda studierna.

I den ena studien kunde man även se att återfallsrisken sjönk till 11,9 procent vid behandling med tamoxifen och kemoterapi (jämfört med 39,5 procent för enbart tamoxifen) i högrisk RS-gruppen.

Det finns även indikationer att RS har betydelse utöver den prediktion som etablerade riskmodeller kan ge.

Studierna på MammaPrint bygger på heterogena patientmaterial och enbart på patienter <60 år. Resultaten tyder på att testet kan vara bättre på att förutsäga en 5-årig återfallsfri överlevnad än de etablerade riskmodeller som man jämfört med.

Det saknas ännu stöd för att Breast Cancer Profiling har ett kliniskt värde, trots utvärdering i stora material. Testets prediktiva förmåga har varit motsägelsefull, stark i vissa studier och svag eller obefintlig i andra.

* En algoritm används för att räkna ut en Recurrence Score (RS, skala 1–100), återfall i cancer, från uttrycket av 16 cancergener. RS <18 indikerar låg risk, RS≥31 hög risk, medan RS18–30=intermediär risk.

Hälsoekonomi

I den amerikanska rapporten har författarna funnit tre kostnadseffekts-modeller där genprofiltesten Oncotype DX och MammaPrint har analyserats. Författarnas slutsats är att evidensen är otillräcklig för att göra en hälsoekonomisk bedömning.

SBU:s granskning av originalrapporten

Vid SBU:s kvalitetsbedömning av originalrapporten användes en granskningsmall för systematiska översikter (AMSTAR). Granskningen visade att litteratursökning, studieurval och dataextraktion uppfyllde definierade kvalitetskrav för en systematisk översikt. De ingående studierna är dock inte systematiskt kvalitetsvärderade.

Faktarutor

Lästips

• Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA, Boers M, Andersson N, Hamel C, et al. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews, BMC Med Res Methodol 2007;7:10.
• Nationella riktlinjer, Svenska bröstcancergruppen
• Nationella riktlinjer för behandling av bröstcancer, kolorektal cancer och prostatacancer, Socialstyrelsen
• St Gallen's konsensusmöte
• Adjuvant!, Inc. Adjuvant! Online