Kartläggning av metoder för diagnostik och behandling av graviditetskomplikationen intrahepatisk cholestas
Identifiering av evidens och vetenskapliga kunskapsluckor utifrån systematiska översikter
1. Inledning
1.1 Uppdrag och syfte
Denna rapport har tagits fram på uppdrag av Regeringen (Regeringsuppdrag dnr S2019/05315/RS) och syftar till att identifiera och granska systematiska översikter som studerat diagnostik eller behandling av graviditetskomplikationen intrahepatisk cholestas, för att:
- visa på behov av tillförlitliga systematiska översikter,
- utifrån systematiska översikter visa på vilka områden som det finns tillförlitlig och sammanställd vetenskaplig evidens och på vilka områden sådan saknas,
- utifrån systematiska översikter visa på behov av fler primärstudier
För att avgränsa projektet så har projektgruppen valt att fokusera på komplikationer som drabbar modern och är specifika för en graviditet. För att ytterligare avgränsa rapporten har den även avgränsats till komplikationsområden som är allvarliga eller vanliga. I avgränsningen beaktades även de projekt som pågår på SBU samt om en komplikation nyligen utvärderats av SBU eller någon annan aktör. Graviditetsrelaterad diabetes och preeklampsi (havandeskapsförgiftning) är exempel på två områden som tidigare genomgått en granskning av det vetenskapliga stödet.
Det kunskapsområde som denna kartläggning innefattar är således diagnostik och behandling av intrahepatisk cholestas.
Intrahepatisk cholestas har kategoriserats av sakkunniga utifrån diagnostiska metoder, behandlingsmetoder och utfall som är aktuella och används eller antas bli aktuella att användas i Sverige.
Resultatet av kartläggningen blir evidenskartor som visar var det finns respektive saknas tillförlitliga sammanställda forskningsresultat (systematiska översikter), de systematiska översikternas bedömning av evidens och vetenskapliga kunskapsluckor samt hur eventuella kunskapsluckor kan fyllas. I processen för denna kartläggning ingår däremot ingen prioritering av de vetenskapliga kunskapsluckor som identifieras.
1.2 Målgrupper
Målgruppen för denna rapport är forskare, forskningsfinansiärer och beslutsfattare inom hälso- och sjukvården.
2. Bakgrund
Under graviditeten kan komplikationer som drabbar modern eller barnet uppstå. Då graviditeten påverkar hela kroppen kan i stort sett kvinnans alla organ påverkas och drabbas av graviditetskomplikationer. Om kvinnan har en sjukdomsbild innan graviditeten så kan den förvärras under graviditeten. Det finns många olika graviditetskomplikationer som kan drabba såväl kvinnan som barnet. En graviditetskomplikation som kan uppstå under en graviditet är intrahepatisk cholestas.
Intrahepatisk cholestas (ICP)/hepatos under graviditet drabbar cirka 1,5 procent av alla gravida och innebär klåda med eller utan leverpåverkan. Vid ICP, som är vanligare i Sverige än i många andra delar av världen, får kvinnan ökade gallsyror i blodet. Tillståndet debuterar vanligtvis runt graviditetsvecka 30–33 men kan i undantagsfall debutera tidigare. Klådan är oftast värst under natten och är främst lokaliserad till handflator och fotsulor. Klådan försvinner efter förlossningen. De flesta kvinnor (cirka 80 %) har en mild form av ICP som inte ökar risken för fostret, men klådan kan ändå vara mycket besvärande. Vid svårare former av ICP ses ökade risker för fostret till exempel ökad risk för spontan prematurbörd, syrebrist vid förlossningen samt en liten riskökning för intrauterin fosterdöd [1].
Evidensbedömning i systematiska översikter
En systematisk översikt med låg eller måttlig risk för bias sammanfattar den vetenskapliga kunskapen för en specificerad frågeställning (Faktaruta 2.1). Vetenskaplig kunskap identifieras genom att en systematisk översikt dragit slutsatsen att det finns kunskap. En vetenskaplig kunskapslucka uppstår när det saknas kunskap om vilken effekt en metod eller insats har eller när en systematisk översikt för den specifika frågeställningen saknas (Faktaruta 2.2).
När en vetenskaplig kunskapslucka identifieras i en systematisk översikt kan den, som beskrivs i faktarutan ovan, fyllas genom två sätt det vill säga att den systematiska översikten uppdateras eller genom att det finns fler primärstudier. Det första alternativet används då översikten anses så gammal att det troligen tillkommit nya primärstudier som kan ha ändrat kunskapsläget. Det andra alternativet används när översikten är ny och det troligtvis inte har tillkommit några nya primärstudier sedan översikten publicerats. Gränsen för när en inkluderad systematisk översikt ansågs ny var om den var publicerad år 2017 eller tidigare.
3. Metod
3.1 Projektplan
En projektplan för denna rapport utarbetades av projektgruppen och fastställdes genom beslut den 12 maj 2020.
3.2 Intrahepatisk cholestas
3.2.1 Fråga
Vad finns det för vetenskaplig evidens respektive kunskapsluckor för diagnostik och behandling av graviditetskomplikationen intrahepatisk cholestas?
3.2.2 Urvalskriterier
3.2.3 Population
Kvinna med enkelbörd som under graviditeten drabbats av intrahepatisk cholestas.
3.2.4 Indextest/Intervention
Indextest
En diagnostisk metod för att under graviditeten diagnostisera graviditetskomplikationen intrahepatisk cholestas.
Intervention
En intervention för att under graviditeten diagnostisera eller behandla graviditetskomplikationen intrahepatisk cholestas.
I Tabell 3.5 listas exempel på metoder för att diagnostisera eller behandla intrahepatisk cholestas.
Tabell 3.5. Intrahepatisk cholestas (exempel på diagnostiska tester och interventioner).
| Diagnostiskt test (indextest) | Intervention |
| Test som mäter levervärden (tranaminaser), gallsyra eller bilirubin | Läkemedlen prometazin, ursodeoxicholsyra, S-adenosylmetionin |
| Klåda | Icke-farmakologisk behandling eller uppföljning i vården som induktion av förlossning, CTG- (kardiotokografi) övervakning eller tillväxtultraljud |
| Egenvård som kylbalsam, is/kyla eller salva |
3.2.5 Kontroll/referenstest
Annan diagnostisk metod eller behandlingsmetod än indextest eller intervention, eller ingen behandling. Ingen kontroll behövs när utfallet biverkningar studerats.
3.2.6 Utfall
Endast utfall som uppstår under graviditeten och mäts under eller strax efter graviditeten.
I Tabell 3.6 nedan listas viktiga utfall för intrahepatisk cholestas.
Tabell 3.6. Exempel på utfall för diagnostik eller behandling av intrahepatisk cholestas.
| Utfall diagnostik |
| Diagnostisk tillförlitlighet |
| Biverkningar av diagnostisk metod |
| Utfall behandling (kvinnan) |
| Levervärden, gallsyravärden |
| Klåda |
| Kejsarsnitt |
| Komplikation vid förlossning |
| Sjukhusvård |
| Upplevelser och erfarenheter |
| Biverkningar |
| Utfall behandling (barnet) |
| Dödlighet |
| Sjuklighet t.ex. tecken till asfyxi såsom lågt pH i navelsträngen eller låg APGAR-poäng |
| Förtidsbörd |
| Fetal distress t.ex. CTG förändringar eller mekoniumfärgat fostervatten |
3.2.7 Studiedesign
Systematiska översikter på engelska, svenska, danska eller norska ingår. Även HTA-rapporter kan ingå. Ingen avgränsning baserat på publikationsår har gjorts.
3.2.8 Avgränsningar
Endast metoder som används i Sverige eller kan tänkas användas i Sverige inom snar framtid inkluderas i kartläggningen. Systematiska översikter som inte redovisar en så pass tydlig frågeställning så att de kan kategoriseras i kartan exkluderas då de inte är relevanta för kartan.
3.3 Hantering av inkomna synpunkter på frågeställningar
Flertalet kliniker samt Svensk Förening för Obstretik och Gynekologi (SFOG) och nationellt programområde (NPO), en patientorganisation och en patientrepresentant ombads via mejl ge synpunkter på urvalskriterierna. Inga synpunkter inkom.
3.4 Process för urval av studier
3.4.1 Litteratursökning
Projektets informationsspecialist utformade och genomförde litteratursökningar i samråd med projektets sakkunniga och projektledare. Databaser som söktes var: Cinahl, Embase, Epistemonikos, HTA-database och PubMed. Sista datum för litteratursökningen var juni 2020.
Särskild vikt lades vid att utforma sökstrategierna på ett sådant sätt att sökningarna skulle vara uttömmande och förutsättningslösa i syfte att fånga så många som möjligt av alla relevanta studier.
I sökstrategierna användes söktermer ur databasernas olika ämnesordslistor tillsammans med söktermer hämtade ur abstrakt och titlar. Sökningen avgränsades inte till publiceringsår men till språk: danska, engelska, norska och svenska.
Litteratursökningen presenteras i sin helhet i Bilaga 1.
3.4.2 Bedömning av relevans
Relevanta systematiska översikter identifierades och selekterades i två steg: (1) urval efter bedömning av relevans av de systematiska översikternas titel och sammanfattning samt (2) urval efter att ha läst de systematiska översikterna i sin helhet (relevansbedömning). Båda dessa steg genomfördes parvis av projektgruppens medlemmar, oberoende av varandra.
Abstraktgranskningen gjordes med hjälp av programmet Rayyan. Vid oenighet gällande relevans för en artikel som lästs i sin helhet fördes först en diskussion inom paret och vid behov involverades hela projektgruppen i diskussionen och beslut togs i konsensus.
Vid relevansgranskningen bedömdes även hur överförbara de diagnostiska metoderna och behandlingarna som utvärderades i översikterna är till svenska förhållanden. Om inte dessa ansågs möjliga att använda i svensk kontext exkluderades översikten på grund av bristande relevans.
3.4.3 Bedömning av risk för bias
Projektgruppen bedömde, parvis och oberoende av varandra, de systematiska översikternas risk för bias med stöd av de frågor som finns beskrivna i AMSTAR I granskningsmall [3] utifrån sex delsteg (detaljerad beskrivning återges i Bilaga 2). Dessa delsteg är:
- Frågeställning och litteratursökning.
- Relevansbedömning.
- Bedömning av risk för bias och data-presentation av ingående studier.
- Sammanvägning och analys.
- Evidensgradering och slutsatser.
- Transparant dokumentering.
En systematisk översikt granskas upp till det steg där båda granskarna anser att den har otillräckligt genomförande. Kartläggningen inkluderar däremot inte någon risk för biasbedömning av de primärstudier som ingår i de systematiska översikterna.
3.4.4 Kriterier för acceptabel risk för bias
Projektgruppen bedömde de systematiska översikternas risk för bias, med stöd av en granskningsmall som baseras på frågorna i AMSTAR I [3] och används vid granskning av systematiska översikter (Faktaruta 2.1). För att en översikt skulle anses ha tillräckligt låg risk för bias (låg/måttlig risk för bias) ska den uppfylla följande sex kriterier:
- En tydlig frågeställning och en transparent och återupprepningsbar litteratursökning som bör fånga upp studier som besvarar frågeställningen.
- En relevansbedömning av granskade studier som genomförts av minst två personer oberoende av varandra.
- En risk för biasbedömning av inkluderade studier som är genomförd av minst två personer oberoende av varandra och där bedömningen för varje inkluderad studie är tydlig och dess sammantagna påverkan på översiktens slutsats(er) finns beskriven.
- Extraktion av data och tabellering från de studier som har inkluderats.
- Sammanvägning av resultaten i till exempel en metaanalys.
- En bedömning av hur välgrundade resultaten är, t.ex. en evidensgradering.
Om en översikt brister i något av dessa steg, till exempel saknar en litteratursökning som presenterats på ett transparent sätt eller om litteratursökningen inte täcker in frågeställningen så att risken är stor att relevanta primärstudier inte kommit med i sökningen, eller om det är otydligt om eller hur granskning eller bedömning av primärstudierna genomförts så bedömdes risken för bias vara hög. Bedömningen av risk för bias finns redovisat i respektive interaktiv evidenskarta.
3.5 Kategorisering av de systematiska översikterna
Samtliga inkluderade systematiska översikter, oavsett risk för biasbedömning, kategoriserades utifrån innehåll mot de förbestämda diagnostiska metoder, behandlingar och utfall. Detta arbete gjordes av en sakkunnig person i gruppen samt kontrollerades av en annan person. Beroende på om översikten har inkluderat en eller fler interventioner respektive utfall kan samma översikt märkas med mer än en diagnostisk metod/behandlingsmetod/utfall. Översikternas kategoriseringar åskådliggjordes i den interaktiva evidenskartan.
3.5.1 Bedömning av evidens eller vetenskaplig kunskapslucka
Endast för översikter med låg till måttlig risk för bias markerades även om översiktsförfattarna bedömer att det finns viss evidens (låg, måttlig eller hög tillförlitlighet enligt t.ex. GRADE) respektive vetenskaplig kunskapslucka (Faktaruta 2.2). Beroende på hur den vetenskapliga kunskapsluckan kan fyllas (Faktaruta 2.2) märktes även översikten upp med ”mer primärstudier behövs” eller ”en uppdaterad översikt behövs”. Denna bedömning lades till de kategoriserade översikterna i den interaktiva evidenskartan. Då flera metoder och utfall kan ingå i en och samma översikt med låg till måttlig risk för bias kan den bli uppmärkt med både ”viss evidens finns” och ”fler primärstudier behövs”.
För de kombinationer av metoder och utfall som inte studerats i någon av de systematiska översikterna med måttlig eller låg risk för bias föreligger det en vetenskaplig kunskapslucka av typen ”en systematisk översikt behövs”.
4. Urval av artiklar
4.1 Flödesschema
5. Resultatkapitel
I evidenskartor för diagnostik och behandling av intrahepatisk cholestas finns samtliga relevanta systematiska översikter kategoriserade och länkade (till evidenskartorna). I evidenskartorna kan man se i vilka områden som det finns tillförlitlig och sammanställd vetenskaplig kunskap och i vilka sådan kunskap saknas. Evidenskartan visar även var det finns behov av fler primärstudier och var det finns behov av en uppdaterade tillförlitliga systematiska översikter. För de interventioner och utfall där det i evidenskartan saknas tillförlitliga systematiska översikter finns behov av sådana.
Av de 12 relevanta systematiska översikter som identifierades hade tre låg till måttlig risk för bias. En av de tre systematiska översikterna har studerat diagnostik och dragit slutsatsen att det saknas vetenskaplig kunskap för gallsyra som diagnostisk markör för intraheptisk cholestas.
De andra två översikterna har studerat behandlingseffekter vid intrahepatisk cholestas. En av dessa översikter konkluderade att det finns viss evidens för att ursodeoxicholsyra minskar klåda i motsats till den andra systematisk översikten som konkluderade att ursodeoxicholsyra inte har någon effekt på klåda. Samma systematiska översikter tittade även på prenatala utfall. De fann att det finns viss evidens för att ursodeoxicholsyra inte har någon effekt på fetal stress eller dödlighet, men det saknas vetenskaplig kunskap för ursodeoxicholsyrans effekt på utfallet förtidsbörd. Det saknas även vetenskaplig kunskap om behandlingseffekten av läkemedlet s-adenosylmetionin eller inducering av förlossning, på utfall för både kvinnan och barnet. En av översikterna visar också att det finns viss evidens för att behandling med ursodeoxycholsyra inte påverkar risken för kejsarsnitt.
Det saknas systematiska översikter och därmed vetenskaplig kunskap för effekten av egenvård på intrahepatisk cholestas. Det saknas även systematiska översikter som har studerat behandlingars effekter på modern på utfallen funktion, sjukhusvård, komplikationer vid förlossning, livskvalitet, upplevelser och erfarenheter.
6. Överväganden för forskning
Det faktum att det föreligger en vetenskaplig kunskapslucka är inte detsamma som att en insats saknar effekt. Det innebär endast att det finns en vetenskaplig osäkerhet om effekten och att en systematisk översikt eller ytterligare studier behövs för att kunna säkerställa den.
Att hälso- och sjukvården använder insatser som är vetenskapliga kunskapsluckor kan vara problematiskt, men det behöver inte alltid vara det. Om en insats används som saknar tillräcklig evidens, kan mottagarna utsättas för onödiga risker i relation till den nytta som insatsen kan ge. Å andra sidan finns det en risk att personer undanhålls en potentiellt värdefull insats om den inte används över huvud taget.
Det faktum att det föreligger brister i det vetenskapliga underlaget betyder inte att det saknas orsak till att välja en viss insats framför en annan i praxis. Metoder som potentiellt kan utsätta personer för stor risk ska självfallet undvikas. Metoder där effekten inte är uppenbar eller metoder som inte studerats eller som medför särskilt höga kostnader, torde också undvikas tills dess att de prövats ut i praktiknära studier (ordnat införande). Insatser baserade på relevanta, etablerade och teoretiska antaganden är att föredra mot metoder som saknar sådan teoretisk grund.
För att bedöma vilka kunskapsluckor som bör beforskas är det viktigt att dessa uppfyller något eller flera av följande kriterier:
- viktigt för individens hälsa och välfärd
- viktigt ur samhälleligt perspektiv
- väsentlig praxisvariation
- stor ekonomisk betydelse
- etiskt betydelsefullt
- kontroversiell, uppmärksammad eller aktuell fråga
Ytterligare en aspekt som är viktig att ta hänsyn till är brukarnas perspektiv. Det är också viktigt att kunskapsluckans område är praktiskt möjlig att beforska, samt att forskningen kan bedrivas på ett etiskt acceptabelt sätt. Vi har i detta projekt inte gjort någon prioritering mellan de olika kunskapsluckorna, efter angelägenhetsgrad för framtida forskning. Ett framtida projekt skulle kunna omfatta en sådan rangordning genom att använda en prioriteringsmetod framtagen av brittiska James Lind Alliance där kunskapsluckor prioriteras i samverkan mellan profession och brukare [4].
För de områden där det helt saknades systematiska översikter med låg eller måttlig risk för bias så är behovet i första hand att ta fram en sådan. För de vetenskapliga kunskapsluckor som baserar sig på systematiska översikter av låg eller måttlig risk för bias är det i första hand fler primärstudier som behövs för att på sikt kunna fylla kunskapsluckan.
7. Medverkande
7.1 Projektgrupp
7.1.1 Sakkunniga
- Helen Elden, docent. Phd och Universitetssjukhusöverbarnmorska, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborgs universitet
- Linda Englund Ögge, PhD, Överläkare, Östra sjukhuset, Göteborg
- Anna-Karin Wikström, Professor Uppsala universitet, Överläkare, Akademiska sjukhuset Uppsala.
7.1.2 Kansli
- Helena Domeij, projektledare SBU
- Rebecca Silverstein, biträdande projektledare SBU
- Anneth Syversson, projektadministratör
- Ann Kristine Jonsson, informationsspecialist
- Maria Ahlberg, projektadministratör
- Mikael Nilsson, projektägande chef till och med september 2020
- Helena Domeij, projektägande chef, från och med oktober 2020
7.1.3 Externa granskare
- Annelie Gutke, Leg fysioterapeut, docent, specialist gynekologi, obstetrik och urologi, Institutionen för Neurovetenskap och fysiologi, Enheten för fysioterapi, Göteborgs universitet
- Ove Axelsson, Senior professor, Institutionen för Kvinnors och Barns hälsa, Uppsala universitetssjukhus
- Bo Jacobsson, Professor, Universitetssjukhusöverläkare, Kvinnokliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset
SBU anlitar externa granskare av sina rapporter. De har kommit med värdefulla kommentarer som förbättrat rapporten. SBU har dock inte alltid möjlighet att tillgodose alla ändringsförslag och de externa granskarna står därför inte med nödvändighet bakom samtliga texter i rapporten.
7.1.4 Bindningar och jäv
Sakkunniga och externa granskare har i enlighet med SBU:s krav lämnat deklarationer om bindningar och jäv. SBU har bedömt att de förhållanden som redovisats där är förenliga med myndighetens krav på saklighet och opartiskhet.
8. Ordförklaringar och förkortningar
- Chorioamnionit
- Infektion i fosterhinnorna
- Hepatos
- Störning i leverfunktionen
- Intrahepatisk cholestas
- Hindrat avflöde av galla
- Intrauterin fosterdöd
- Fostret dör i livmodern efter 22 fulla graviditetsveckor
- Ursodeoxicholsyra
- Gallsyrebindande läkemedel
9. Referenser
- Glantz A, Mattsson L-Å. Intrahepatisk cholestas under graviditet – fetal risk. In: SFOG-rapport nr 47, Intrauterin fosterdöd. 2002:29-34.
- SBU. Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården och insatser i socialtjänsten: en metodbok. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); 2020. [accessed 2020-12-17]. Available from: http://www.sbu.se/metod
- SBU. Mall för kvalitetsgranskning av systematiska översikter enligt AMSTAR. Tillgänglig via http://www.sbu.se/globalassets/ebm/metodbok/mall_systematiska_oversikter.pdf. 2014.
- James Lind Alliance Priority Setting Partnership (JLASP). National Institute of health Resaerch ( NIHR). [accessed 23 december 2020]. Available from: http://www.jla.nihr.ac.uk.
Bilagor
Bilagor (PDF)
Statens beredning för medicinsk och social utvärdering
