SBU har utvärderat kapaciteten hos sex olika metoder (SR, PR, RMI, ROMA, ADNEX, LR2¹) att bedöma risken för äggstockscancer. Forskning visar att den diagnostiska tillförlitligheten hos de i Sverige ofta använda metoderna SR och PR framstår som likvärdig med flertalet av de övriga metoderna.

Efter att ha granskat den vetenskapliga litteraturen har SBU dragit följande slutsatser:

• Hos kvinnor före och under klimakteriet (premenopaus) har metoderna SR, PR och ADNEX högst diagnostisk tillförlitlighet vid misstänkt äggstockscancer.
• Hos kvinnor efter klimakteriet (postmenopaus) är den diagnostiska tillförlitligheten vid misstänkt äggstockscancer hög och likvärdig för fem metoder – SR, PR, RMI, ROMA och ADNEX.
• För den sjätte utvärderade metoden LR2 finns inte tillräckligt vetenskapligt underlag för att säkert bedöma den diagnostiska tillförlitligheten.

^1.  SR: Simple Rules, PR: Pattern Recognition, RMI: Risk of Malignancy Index, ROMA: Risk of Ovarian Malignancy Algorithm, ADNEX: Assessment of Different NEoplasias in the adnexa, LR2: Logistic Regression Model 2.

Till följd av grundläggande skillnader i sjukdomsförekomst har resultaten delats upp på kvinnor före och under klimakteriet (premenopaus) respektive efter klimakteriet (postmenopaus).

Resultaten uppvisar, med några få undantag, hög sensitivitet vilket innebär att metoderna har en god förmåga att identifiera en stor andel av cancerfallen i en population. Däremot är specificiteten (förmågan att utesluta cancer) ofta lägre, vilket medför att kvinnor fått sina tumörer felaktigt klassificerade som cancer. En låg specificitet kan därmed innebära onödiga operationer med komplikationsrisker, ökad resursåtgång och undanträngningseffekter i vården. Balansen mellan över- och underdiagnostik är därför viktig att värdera. För mer detaljerade resultat om sensitivitet och specificitet per metod och stadium av menopaus (Kapitel 6).

Grunden för diagnostik vid en svår sjukdom, såsom äggstockscancer, är att tillförlitligheten (både sensitivitet och specificitet) är hög. Det är också viktigt att det finns en väl etablerad behandling och att tidigt insatt behandling leder till förbättrad prognos (Kapitel 6).

Resultaten stöds av ett stort antal studier och många undersökta patienter. Kvinnorna i studierna hade framför allt remitterats till den specialiserade vården på grund av misstanke om äggstockscancer, vilket medför att förekomsten av cancer i studierna är betydligt högre än i till exempel primärvården.

Äggstockscancer är en allvarlig och svårdiagnosticerad sjukdom. Den slutliga diagnosen bygger på mikroskopisk vävnadsanalys eller en strukturerad uppföljning när aktiv åtgärd (kirurgi med eller utan onkologisk terapi) inte rekommenderas. Det finns flera olika metoder (algoritmer) för att diagnosticera äggstockscancer före den mikroskopiska analysen eller den strukturerade uppföljningen. Data som har analyserats i de olika algoritmerna är uppgifter om kvinnans ålder/menopausalt status, resultat från undersökning med ultraljud och koncentrationen av olika tumörmarkörer i blod.

Syftet med denna rapport var att utvärdera sex olika metoder för att undersöka om någon metod hade en högre diagnostisk tillförlitlighet än de andra. Rapporten belyser även etiska och hälsoekonomiska aspekter. Projektet har genomförts inom ramen för ett övergripande uppdrag från regeringen med att ta fram kunskapsunderlag inom området kvinnohälsa.

Resultaten baseras på 59 studier från hela världen, med totalt fler än 71 000 observationer. Litteratursökningen utgick från en systematisk översikt om diagnostik av äggstockscancer från Cochrane 2022. Kompletterande litteratur söktes och den senaste litteratursökningen genomfördes i februari 2025.

Rapporten är en del i SBU:s regeringsuppdrag om att ta fram kunskapsunderlag inom området kvinnohälsa (SBU:s regleringsbrev för 2023, dnr S2022/04810). Inom ramen för regeringsuppdraget andra myndigheter och representanter för professionen tillfrågats om områden där det finns ett behov av kunskapssammanställningar. Detta projekt är en följd av ett identifierat behov som framfördes av representanter för Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi (SFOG) för att lyfta kunskapsnivån nationellt för att få en förbättrad och mer likvärdig diagnostik av äggstockscancer. Detta projekt är det andra på SBU om diagnostik av äggstockscancer. Det första granskade det aktuella kunskapsläget för diagnostik av äggstockscancer med vätskebiopsi [1].

Syftet med denna systematiska översikt är att utvärdera den diagnostiska tillförlitligheten (test accuracy) för sex algoritmer vid misstanke om äggstockscancer (påvisad oklar förändring i och runt äggstockarna eller symtom tydande på detta).

Målgrupp för rapporten är patienter, vårdpersonal (till exempel gynekologer, obstetriker, läkare inom bild- och funktionsmedicin, allmänläkare och sjuksköterskor), beslutsfattare, Regeringskansliet, Svensk förening för Obstetrik och Gynekologi (SFOG), andra specialistföreningar (kirurgi, bild- och funktionsmedicin) och patientföreningar.

Äggstockscancer är en allvarlig sjukdom som klassas som svår utifrån Socialstyrelsens kriterier för sjukdomars svårighetsgrad [2]. Det är den gynekologiska cancer med högst dödlighet. Tumören ger ofta diffusa symtom och kan likna många andra vanliga besvär. Vissa kvinnor får inga symtom alls. Eftersom sjukdomen ofta upptäcks sent är prognosen ofta ogynnsam. Omkring 30 procent upptäcks i ett tidigt stadium och resterande 70 procent när tumören redan är spridd [3]. Förbättrad diagnostik kan leda till bättre prognos för patienterna.

Äggstockscancer är ovanligt. Av 100 000 kvinnor (oberoende av menopausal status) insjuknar i genomsnitt 11,5 kvinnor och 7,1 kvinnor avlider av sjukdomen årligen (2023) i Sverige. Incidensen har minskat på senare år, oklart varför, men det kan möjligen vara på grund av förändrad p-pilleranvändning (Figur 2.1). Av de ungefär 700 kvinnor som insjuknar varje år i Sverige får 500 diagnosen äggstockscancer (inklusive primär äggledarcancer och primär bukhinnecancer) och 200 kvinnor får diagnosen borderlinetumör. Borderlinetumörer är en typ av tumör som ligger i gränslandet mellan godartad (benign tumör) och elakartad (malign tumör) som kan leda till spridd äggstockscancer om tumören inte opereras bort. Prognosen för äggstockscancer och borderline har förbättrats på senare år (Figur 2.1 och Figur 2.2) tack vare effektivare kirurgi, nya läkemedel och organisatoriska förändringar [4] [5]. Däremot är femårsöverlevnaden fortfarande låg, omkring 50 procent och tioårsöverlevnaden är cirka 30 procent [6]. Överlevnaden är relaterad till ålder (Figur 2.2) och FIGO-stadium, där stadium I-II har god prognos jämfört med stadium III-IV (Figur 2.3).

 

 

Indelning i FIGO-stadier; I: enbart i ena eller bägge äggstockarna, II: spridd sjukdom i bäckenet, III: spridd sjukdom i bukhålan, IV: spridd sjukdom utanför bukhålan till andra organ, X/0: primärtumören är inte klassificeringsbar.

Av äggstocks-, äggledare-, primär bukhinnecancer så upptäcks cirka 30 procent i tidigt stadium FIGO-stadium I utan spridning men ca 70 procent upptäcks med spridd sjukdom, FIGO II-IV. [7]. En orsak till att äggstockscancer upptäcks sent beror på att sjukdomen ger diffusa symtom som är vanliga och kan bero på många olika tillstånd. En systematisk översikt visar att mellan 5 och 20 procent av kvinnorna inte har några symtom vid diagnos. [8].

Av de som får äggstockscancer har 10–15 procent en ärftlig förändring i arvsmassan (DNA) som ökar risken för cancer. Andra faktorer som ökar risken för äggstockscancer är tidig menstruationsdebut och sent klimakterium, barnlöshet och användning av fertilitetsstimulerande medel. Ett stort antal ägglossningar under livet kan öka risken, det vill säga ju fler antal ägglossningar desto större risk. Även menopausal hormonterapi med progestiner och endometrios ökar risken något. Däremot minskar risken efter intag av kombinerade p-piller, sterilisering med avknytning av äggledarna, borttagning av äggledarna eller livmodern. Man har också identifierat att gravideter och amning är skyddande faktorer [9].

Äggstockscancer är en heterogen sjukdom med varierande ursprung och sjukdomsförlopp. Mellan 80 och 90 procent är epiteliala, vilket innebär att cancern kommer från celler som kantar kroppens inre och yttre ytor, och dessa kan delas in i typ 1- och typ 2-tumörer som skiljer sig avseende uppkomstmekanismer, molekylär profil och kliniskt förlopp [10].

Typ 1-tumörer utvecklas ofta långsamt och uppstår från godartade eller premaligna lesioner i det ytliga epitelet på äggstocken. En vanlig utgångspunkt är så kallade inklusionscystor som bildas när ytepitel invagineras i ovariets stroma. Dessa cystor kan genomgå successiva genetiska förändringar som leder till atypi och dysplasi, vilket i sin tur kan utvecklas till låggradig cancer. En annan viktig prekursor är endometrioscystor som kan förändras och utvecklas till klarcellig eller endometrioid äggstockscancer. Typ 1-tumörer är ofta genetiskt stabila, och tenderar att vara lokaliserade vid diagnos och har ett mindre aggressivt förlopp [10] [11].

Typ 2-tumörer är däremot biologiskt aggressiva och har ofta redan spridit sig vid diagnos. Dessa tumörer förmodas inte primärt uppstå i äggstocken, utan i äggledarens fimbriedel. Det aktuella patogenetiska konceptet är att serösa tubära intraepiteliala carcinom (STIC-lesioner) i äggledaren är ursprunget till höggradig serös ovarialcancer. Tumörceller från äggledaren exfolierar och implanteras på ovariets yta eller i bukhinnan. Typ 2-tumörer kännetecknas av höggradig cellatypi, snabb tillväxt och genetisk instabilitet, ofta med mutationer i TP53 (TP – tumörsuppressorgen) och ibland BRCA1/2 [10] [11].

Cirka tio procent av äggstockstumörerna är icke-epiteliala. Dessa drabbar oftast premenopausala kvinnor, är ensidiga och har god prognos [9].

Tidig upptäckt av och begränsad sjukdom (FIGO I och II, Figur 2.3) ökar chansen till förbättrade behandlingsresultat. Det innebär att allmän screening teoretisk skulle kunna löna sig [12]. Screeningstudier av kvinnor med ultraljud, med eller utan analys av tumörmarkören CA125, har däremot inte visat effekt på överlevnaden. En metaanalys av tre studier på knappt 300 000 kvinnor i två grupper, en interventionsgrupp som lottats till screening och en kontrollgrupp som lottats till att inte screenas, visade inte någon minskad dödlighet i äggstockscancer. Däremot uppstod operationskomplikationer hos 1–3 procent av kvinnorna som visade sig ha godartade tumörer där man inte kunnat utesluta att cancer fanns före operationen [13].

Om kvinnor med ärftlig förändring i arvsmassan, som ökar risken för cancer, skulle gynnas av screening är inte helt klarlagt. Man identifierar cancern i ett tidigare skede, men kvinnornas livslängd ökar inte, när sjukdomen upptäcks vid screening [14]. Därför erbjuder man kvinnor med vissa genetiska förändringar förebyggande kirurgi, att operera bort äggstockarna, förutsatt att kvinnan uppnått en viss ålder och inte vill ha fler barn [9]. Lämplig ålder för förebyggande kirurgi beror på vilken genetisk förändring kvinnan bär på och vid vilken ålder kvinnans släktingar fått äggstockscancer [15] [16].

Misstanke om äggstockscancer baseras oftast på ett ultraljudsfynd vid platsen för äggstockarna, men kan också baseras på symtom, sjukdomshistoria och någon gång bifynd vid annan undersökning. Bukhålan kan härbärgera stora tumörer utan att kvinnan märker det. Det kan dessutom vara svårt att upptäcka en tumör vid klinisk undersökning. Manuell undersökning kan vara svår speciellt vid högt Body Mass Index (BMI). Därför behövs ofta någon form av bilddiagnostik.

De senaste 30 åren har undersökning med ultraljud helt ändrat förutsättningarna för diagnostik av äggstockscancer eftersom ultraljudstekniken har utvecklats och ersatt många invasiva ingrepp. Diagnostik av äggstockstumörer kräver erfarenhet av ultraljudsteknik, men även en erfaren undersökare kan ha svårt att skilja en godartad från en elakartad tumör trots användning av en apparat av hög kvalitet. Därför har en internationell grupp, utvecklat ett system för bedömning av äggstockstumörer med ultraljud [17].

Nålbiopsi från en misstänkta tumör är olämpligt eftersom det ökar risken för att sprida tumörceller till bukhålan vilket kan leda till sämre prognos om tumören eller cystan är elakartad. Nålbiopsitekniken används endast när det finns en tydlig misstanke om spridd sjukdom, det vill säga när man på ultraljud identifierar flera misstänkta tumörhärdar.

Ett tiotal icke-invasiva algoritmer har utvecklats sedan tidigt 2000-tal för att underlätta diagnostik av äggstockscancer. I vilken utsträckning dessa algoritmer används var oklart. Vi gjorde därför en praxisundersökning (Kapitel 3).

Vi valde att studera sex algoritmer som är vanligt förekommande internationellt, med delvis överlappande delkomponenter. Algoritmernas delkomponenter är vanligen menopausalt status, tumörmarkörer i blod och olika ultraljudskriterier. De ingående delkomponenterna viktas även olika och i vissa fall görs själva analysen med hjälp av olika varianter av regressionsanalyser. Det förekommer även skilda tröskelvärden för samma algoritm. I denna rapport har vi valt att utvärdera det tröskelvärde som är nationellt vanligast förekommande.

I den första algoritmen som utvecklades, Risk of Malignancy Index (RMI), ingår ultraljudsfynd, menopausstatus och tumörmarkören CA125 [18]. Senare har det tillkommit flera algoritmer som använder delvis samma variabler men ersätter menopausstatus med ålder, till exempel ADNEX [19]. Enbart ultraljudsundersökning görs i Simple Rules [20] och Pattern Recognition [21]. Simple Rules är anpassat för mindre vana undersökare och vana undersökare med specialistkunskap använder ofta Pattern Recognition (kallas ibland Subjective Assessment). ROMA är en annan algoritm där tumörmarkörerna CA125 och HEA4 används i kombination med menopausstatus [22] [23] [24] utan ultraljudsundersökning. LR2 är en algoritm som är baserad på ålder och ultraljudsfynd som läggs in i en logistisk regression [25]. Se Bilaga 1 för mer beskrivning av algoritmerna.

Vid misstanke om äggstockscancer följs ett standardiserat vårdförlopp för att säkerställa snabb och strukturerad utredning. Utredningen kan initieras i primärvården, men det är vanligtvis gynekologisk öppenvård som avgör om kriterierna för välgrundad misstanke är uppfyllda och om utredning enligt det standardiserade vårdförloppet ska inledas. De vanligaste symtomen som väcker misstanke är nytillkomna buk- eller bäckensmärtor, ökat bukomfång, ascites (bukvätska), pleuravätska (vätskan mellan lungsäckens blad) utan annan förklaring, förändrade avföringsvanor, frekventa urinträngningar, aptitförlust eller tidig mättnadskänsla. Även fynd som djup ventrombos hos kvinnor utan känd riskfaktor kan vara tecken på underliggande malignitet.

Obligatoriska utredningsmoment inkluderar noggrann anamnes med fokus på symtom, hereditet (särskilt BRCA-associerad cancer), gynekologisk historik och riskfaktorer. Därefter följer statusundersökning omfattar allmäntillstånd, bukpalpation, lymfkörtelstatus, rektalpalpation och vid behov gynekologisk undersökning. Standardprover samt tumörmarkörer CA125 och/eller HE4 (äggstockscancermarkör) men även CEA (tjocktarmscancermarkör). kreatinin och abdominellt och transvaginalt tumörmarkör, CA125 och/eller HE4 (äggstockscancermarkörer, CEA (tjocktarmscancermarkör). Bilddiagnostik med transvaginalt ultraljud är förstahandsval, ofta kompletterat med datortomografi (DT) i buk och bröstkorg för att stadieindela och bedöma tumörutbredning.

Vid välgrundad misstanke skickas remiss till specialiserad gynekologisk enhet. Patienten diskuteras därefter vid en multidisciplinär konferens, där gynekolog, onkolog, radiolog och patolog gemensamt planerar fortsatt handläggning, inklusive behov av kirurgi, cytostatika och eventuell genetisk testning [9]. Operation vid misstänkt eller konstaterad äggstockscancer utförs på sex universitetsenheter med högspecialiserad kompetens inom gynekologisk cancerkirurgi, där både kirurgisk expertis och onkologisk eftervård finns tillgänglig.

2.5.1 Olika vävnadstyper vid äggstocksförändringar och diagnostik med hjälp av ultraljud

Transvaginalt ultraljud är ett centralt diagnostiskt verktyg vid utvärdering av äggstocksförändringar, men det kan inte fastställa en exakt histopatologisk (mikroskopisk vävnads) diagnos. Däremot kan det ge viktiga morfologiska ledtrådar som hjälper till att bedöma sannolikheten för malignitet. Ultraljudet möjliggör visualisering av tumörens storlek, form, innehåll (cystiskt, solitt eller blandat), väggstruktur, septa och eventuell papillär tillväxt. Vaskularisering kan bedömas med Doppler, där rik blodförsörjning och lågt resistensindex ofta ses vid maligna förändringar.

2.5.2 Översiktligt om behandling

Behandlingen av äggstockscancer anpassas efter sjukdomens stadium, tumörens biologiska egenskaper och patientens allmäntillstånd. Den vanligaste behandlingsstrategin består av kirurgi i kombination med cytostatika (cellgifter), ofta kompletterad med målriktade läkemedel.

Vid FIGO I (Figur 2.3), där cancern är begränsad till ena eller båda äggstockarna, är kirurgi den primära behandlingen. Om tumören är av låg risk kan kirurgi vara tillräckligt. Vid högre risk rekommenderas tilläggsbehandling med cytostatika.

Behandling av spridd äggstockscancer FIGO II–IV (Figur 2.3) inleds oftast med kirurgi där målet är att avlägsna all synlig tumörvävnad. Man tar bort äggstockar, äggledare, livmoder och tarmkäx (oment), med tumörhärdar, och även de delar av tarmen som är engagerade av cancer liksom förstorade lymfkörtlar med cancer. Om tumörbördan är för stor och patienten inte bedöms operabel kan man, i vissa fall, ge cytostatika före operation (neoadjuvant behandling) för att få tumören att krympa så att patienten därmed blir operabel. Om patientens allmäntillstånd inte tillåter omfattande kirurgi, ges först cytostatika för att minska tumörbördan, vanligen tre kurer följt av fördröjd kirurgi med efterföljande tre kurer cytostatika. Om initial kirurgi utförts ges tilläggsbehandling med sex kurer cytostatika för att ta bort mikroskopisk cancer. Även målriktade läkemedel som kärlhämmare eller PARP-hämmare används beroende på tumörens genetiska profil.

Behandlingen planeras vid multidisciplinär konferens (MDK) och anpassas efter patientens ålder, samsjuklighet och tumörens utbredning.

Uppföljning för att finna återfall, lindra biverkningar av behandlingen och bidra till cancerrehabilitering inkluderar kliniska kontroller var tredje till var sjätte månad, där vanligtvis laboratorieprov med tumörmarkörer såsom CA125 och vid behov datortomografi används.

Sammanfattningsvis är behandlingen av äggstockscancer en kombination av kirurgi, cytostatika och målriktade läkemedel, där behandlingsstrategin anpassas efter sjukdomsstadium och återfallsprofil.

1. a) Vilken är tillförlitligheten för diagnostiska algoritmer vid misstanke om äggstockscancer?
   b) Vilken av de studerade diagnostiska algoritmerna har den största tillförlitligheten?
2. Vilka etiska aspekter kan uppkomma vid användandet av diagnostiska algoritmer vid misstanke om äggstockscancer?
3. Vilka övergripande hälsoekonomiska aspekter bör uppmärksammas vid införande/användande/avveckling av diagnostiska algoritmer?

• Population: Pre- och postmenopausala kvinnor² med objektiva fynd av misstänkt tumör som har sitt ursprung i äggstockar eller äggledare alternativt symtom som kan inge misstanke om äggstockscancer. I studier där både pre- och postmenopausala kvinnor ingår måste resultaten vara särredovisade för respektive grupp. Studier som innehåller prepubertala eller gravida kvinnor exkluderas.
• Indextest: Algoritmerna: RMI (Risk of Malignancy Index), ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm), ADNEX (Assessment of Different NEoplasias in the adneXa model), LR2 (Logistic Regression 2), SR (Simple Rules) och PR (Pattern Recognition) (Bilaga 1).
• Referenstest: För patienter som genomgår operation; en morfologisk mikroskopisk patologisk anatomisk diagnos (PAD), ställd av patolog. För patienter som inte opereras; en strukturerad uppföljning (vanligen ultraljud, med eller utan biokemisk tumörmarkör) och inte utvecklar operationskrävande diagnos under minst 12 månader. Dessa två varianter av referenstest betraktas som sinsemellan likvärdiga.
• Utfallsmått: Sensitivitet och specificitet. Sensitivitets/specificitetsdata för 2x2-tabeller ska gå att beräkna (antal sant/falskt positiva och sant/falskt negativa analyssvar).

^2. Enligt artikelförfattarnas uppdelning.

• Studiedesign: Vi inkluderade diagnostiska tvärsnittsstudier (indextest och referenstest görs på samma kvinnor som inkluderats) som kan vara prospektiva eller retrospektiva (i det senare fallet är referenstestet gjort före indextestet) och randomiserade studier.
• Studiestorlek: Vi inkluderade studier med minimum 50 kvinnor för den pre- respektive postmenopausala gruppen.
• Publikationstyp: Primärstudier med originaldata i fulltext, publicerade i sakkunniggranskade tidskrifter och HTA rapporter från 2010 och framåt inkluderades. Detta årtal valdes eftersom den snabba tekniska utvecklingen för ultraljudsapparater bedömdes försvåra rättvisa jämförelser mellan kliniskt använda ultraljuds apparater dessförinnan jämfört med nyare.
• Språk: Engelska för originalartiklar, engelska, svenska, norska och danska för HTA-rapporter inkluderas.
• Bortfall: ≥20 % bortfall vid uppföljning (lost to follow-up) ledde till exklusion av studien, om ej använd imputering redovisats på erforderligt sätt.
• Kontext: För inklusion skulle studien vara utförd i en kontext lik den dagsaktuella svenska.
• Övrigt: Studier som avhandlade Artificial Intelligence, Machine Learning, Deep Learning och dylika metoder exkluderas då dessa nya metoder bedömdes vara alltför heterogena och ännu inte validerade för att sammanvägas på ett tillförlitligt sätt. Studier med kontrastförstärkt ultraljud, MR och DT som delkomponenter vid algoritmbaserad diagnostik är inte tillräckligt spridd för att sammanvägas tillförlitligt.

4.4.1 Litteratursökning

Arbetet med att identifiera relevanta studier inleddes med en granskning av relevanta systematiska översikter inom området. En relativt nygjord systematisk översikt, av Davenport och medförfattare identifierades och fick utgöra grunden för det fortsatta arbetet. I januari 2025 gjordes en modifierad uppdateringssökning av Davenports sökning, för att identifiera studier som publicerats efter översiktens sökdatum [28].

En kompletterande sökning gjordes därefter i februari 2025. Syftet var att identifiera studier om de två metoderna SR (Simple Rules) och PR (Pattern Recognition), som är relevanta för svenska förhållanden, och som inte i tillräcklig grad hade kommit med i den ursprungliga sökstrategin. Slutligen gjordes en sökning efter relevanta studieprotokoll i maj 2025. Utöver strukturerade sökningar i bibliografiska databaser granskades referenslistor till relevanta systematiska översikter och primärstudier för att identifiera ytterligare studier.

En informationsspecialist utformade och genomförde de strukturerade och uttömmande sökningarna, i samarbete med projektledare och sakkunniga. Sökstrategin bestod av två sökblock, ett för populationen och ett för indextesten. Båda blocken bestod av kontrollerad vokabulär och fritexttermer och -fraser. För att identifiera sökord användes till stor del sökstrategin från Davenport, samt termer och fraser från nyckelartiklar och förslag från projektgruppen. Sökstrategierna granskades av projektgruppen, samt av en annan informationsspecialist inom organisationen. Fullständiga sökstrategier redovisas i Bilaga 3.

I den första sökningen, för att uppdatera översikten av Davenport, användes avgränsningar till publikationsåren 2019 och framåt, till humanstudier och till språken engelska, svenska, norska och danska. Övriga sökningar för projektet hade inga motsvarande avgränsningar utan uteslöt endast konferensabstracts.

Dubbletter mellan databaser har rensats i EndNote 21 [29] enligt metod utvecklad av Bramer och medförfattare [30].

Vi använde databaserna: Cochrane Library, CDSR, Central (Wiley), Embase (Elsevier), Medline (Ovid), Clinicaltrials.gov (NLM), WHO ICTRP (WHO)

4.4.2 Gallring på abstraktnivå och relevansbedömning i fulltext

Två projektledare vid SBU:s kansli granskade oberoende av varandra de artikelsammanfattningar som identifierats i litteratursökningarna. Granskningen genomfördes med hjälp av gallringsverktyget Rayyan [31]. De artikelsammanfattningar som uppfyllde urvalskriterierna och övriga avgränsningar (till exempel språkliga), och där konsensus uppnåtts mellan projektledarna beställdes i fulltext. Studierna granskades därefter genom att samtliga fulltextartiklar fördelades 50/50 till två granskningspar, som var och en bestod av en sakkunnig och en projektledare. Sakkunniga och projektledare granskade studierna oberoende av varandra och bedömde om studierna uppfyllde de uppställda urvalskriterierna. Eventuella oenigheter inom granskningsparet löstes genom diskussion i projektgruppen till konsensus uppnåddes. Studier som inte uppfyllde kriterierna exkluderades och huvudorsak till exklusion noterades (Bilaga 4).

4.4.3 Bedömning av risk för systematisk snedvridning (risk för bias)

Risken för systematisk snedvridning i studierna bedömdes med verktyget QUADAS-2 [32]. En sammanfattning av genomförd granskning redovisas i Bilaga 5. Studier där risk för systematisk snedvridning bedömts som hög exkluderades från utvärderingen. Någon omprövning avseende risken för systematiskt snedvridning av de primärstudier som inkluderats i Davenports översikt gjordes inte. Vi använde översiktsförfattarnas bedömningar och uteslöt därefter studier med hög risk.

En beskrivning av studierna, med låg och måttlig risk för snedvridning finns redovisade i Bilaga 5. Tabellen sammanställdes av en projektdeltagare och granskades av en annan projektdeltagare. Metaanalys av diagnostiska data gjordes med hjälp av hierarkiska modeller. Vi använde en bivariatmodell som tar hänsyn till den underliggande korrelationen mellan sensitivitet och specificitet. Med hjälp av denna modell fick vi ett sammanfattande punktestimat för sensitivitet och specificitet med en konfidensregion som ett mått på punktestimatet osäkerhet (Bilaga 6).

För att utvärdera eventuella skillnader mellan de olika algoritmerna gjordes en avslutande jämförelse av de sammanvägda algoritmernas diagnostiska tillförlitlighet för de pre- respektive postmenopausala kohorterna.

Styrkan på det vetenskapliga underlaget (vetenskaplig tillförlitlighet) anger hur tillförlitlig uppskattningen av effekten är. Tillförlitligheten bedömdes med hjälp av GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) [33]. Det vetenskapliga underlaget analyserades med avseende på övergripande risk för systematisk snedvridning, i vilken grad studiernas resultat överensstämde med varandra (samstämmighet), hur stor osäkerheten i det sammanvägda resultatet var (konfidensintervallets storlek, precision), risk för problem med överförbarhet samt risk för snedvridning av resultatet på grund av att studier med negativa resultat inte publicerats (publikations snedvridning) [26].

Vi har dels utgått från SBU:s avsnitt om etiska aspekter i Metodboken [34] och dels diskuterat i projektgruppen.

Den sista litteratursökningen genomfördes i januari 2025 och genererade 3 347 artikelsammanfattningar (Figur 5.1). Av dem lästes 185 artiklar i fulltext och 31 uppfyllde urvalskriterierna. Åtta studier hade hög risk för snedvridning och ingår därmed inte i analysen men listas i Bilaga 4. Till de 29 relevanta studierna från vår egen litteratursökning adderade vi 38 studier från översikten av Davenport och medförfattare över algoritmerna RMI, ROMA, LR2 och ADNEX. Eftersom Davenport inte redovisar en sammanvägd risk för snedvridning utan enbart riskerna domänvis valde vi att exkludera studier med hög risk för bias i två eller flera domäner. Detta medförde att vi inkluderade 38 av Davenports 71 inkluderade studier [28].

Vi har även gjort en sökning i Cochrane Central Register of Controlled Trials för befintliga studieprotokoll [35]. Sökningsresultatet kunde inte påvisa några större pågående studier med väsentlig potential att förändra resultaten i denna rapport bortsett från studien av Sundar och medförfattare, som inom en snar framtid förväntas redovisa sina data även för den premenopausala kohorten [36].

I mars och april 2025 utfördes kontroller av inkluderade studier avseende forskningsintegritet. Syftet var att kontrollera att ingen av de publikationer som inkluderats i rapporten hade dragits tillbaka, eller att det fanns oklarheter kring publiceringen som kan påverka tillförlitligheten till resultaten. Kontrollen omfattade både de studier som inkluderats i översikten av Davenport, samt de som tillkommit efter de kompletterande sökningarna. Det gjordes genom:

• Genomgång i databasen Retraction Watch av om någon av de aktuella översikterna återkallats av utgivaren. Genomgången gjordes i EndNote.
• Genomgång av om Comments, Errata eller Expression of Concern publicerats i PubMed, samt publicering av eventuella kommentarer i databasen PubPeer.
• Tidskrifterna som översikterna publicerats i har kontrollerats i Norwegian Register for Scientific Journals, Series and Publishers [37].
• Kontrollen identifierade inte några tecken på brister i den systematiska översikten eller hos de primärstudier som ingår i rapporten.

Sammanlagt inkluderades 59 primärstudier i analysen med totalt 71 489 observationer. Av dessa var 36 533 pre- och 34 956 postmenopausala. Observationerna härstammade från 30 768 unika kvinnor, varav 15 260 var premenopausala och 15 508 var postmenopausala. Fördelningen av antalet studier per världsdel redovisas i Tabell 5.1.

Studiedesignen var i drygt hälften av fallen diagnostiska tvärsnittsstudier där man prospektivt gjort indextestet före referenstestet (patologisk anatomisk diagnos, PAD efter operation eller exspektans med förnyade kontroller). De återstående var retrospektiva där man utifrån register och journalhandlingar börjat med PAD innan analys av indextest (sparade ultraljudsdata och eventuellt blodprov). Studierna gjordes vanligen på tertiärcentrum vid universitetssjukhus eller annat större sjukhus. Personerna som genomförde och bedömde ultraljudsundersökningarna beskrivs i de flesta studier som välutbildade och erfarna, fast i regel utan någon närmare specifikation. I alla studier har de klinisk-kemiska analyserna av tumörmarkörer rapporterats ha genomförts automatiserat och i enlighet med fabrikantens rekommendationer.

I två stora studier saknades data för att kunna beräkna sensitivitet och specificitet [38] [39]. Första författaren för respektive studie kontaktades och de översände erforderliga data så att studierna kunde ingå i analyserna.

För kvinnor före och under klimakteriet (premenopaus):

• SR, PR och ADNEX:
  • det förelåg inte någon statistiskt säkerställd inbördes skillnad för diagnostisk tillförlitlighet vid indirekta jämförelser,
  • de hade en högre säkerställd tillförlitlighet jämfört med RMI och ROMA.
• RMI och ROMA:
  • det förelåg en inbördes säkerställd skillnad dem emellan,
    RMI hade en tydligt lägre sensitivitet och högre specificitet,
  • det omvända förhållandet förelåg för ROMA med högre sensitivitet men lägre specificitet.
• LR2:
  • punktestimatet för LR2 var mer i samklang med gruppen ADNEX, PR och SR än med gruppen RMI och ROMA, antalet observationer var för lågt för att kunna ange en osäkerhet för resultatet.
• Vetenskaplig tillförlitlighet (GRADE):
  • vi sänkte GRADE-poäng för sensitivitet för RMI och ROMA till (låg tillförlitlighet). GRADE för sensitivitet och specificitet för andra algoritmer var åtminstone GRADE-poäng (måttlig tillförlitlighet).

För kvinnor efter klimakteriet (postmenopaus):

• SR, PR, RMI och ROMA:
• punktestimaten för sensitivitet låg samlade runt 0,9 och specificiteten omkring en tiondel lägre,
• algoritmerna hade överlappande konfidensregioner och kunde inte särskiljas.
• ADNEX:
• punktestimatet för sensitivitet var likvärdigt högt i förhållande till de övriga men hade en lägre specificitet (större andel falskt positiva resultat),
• PR hade en gemensam konfidensregion med ADNEX,
• RMI hade en tangerande konfidensregion med ADNEX.
• LR2:
• punktestimatet för sensitivitet var likvärdigt med de övriga och specificiteten var i samma storleksordning som för ADNEX,
• antalet observationer var för lågt för att kunna ange en osäkerhet för resultatet.
• Vetenskaplig tillförlitlighet (GRADE):
• I den postmenopausala gruppen GRADE-bedömdes sensitivitet för ROMA till och specificiteten för RMI, LR2 och ADNEX till .
• Övriga GRADE-bedömningar för algoritmernas sensitivitet och specificitet var åtminstone .

6.2.1 RMI, tröskelvärde 200

Resultatet är baserat på 18 studier [38, 40-56] vilka inkluderade totalt 8 229 premenopausala kvinnor av vilka 1 295 fick diagnosen äggstockscancer. Den genomsnittliga prevalensen av patienter med cancer inklusive borderlinetumörer var 17,6 procent (95 % KI: 7,1–27,8), median 14,3 procent spridning 4,4–40,2 procent. Sensitiviteten för RMI var 0,57 (95 % KI: 0,48–0,66) och specificiteten 0,94 (95 % KI: 0,92–0,96). Det positiva respektive negativa prediktiva värdet var 0,61 (95 % KI: 0,52–0,70) samt 0,91 (95 % KI: 0,89–0,93). Det vetenskapliga underlaget är svagt för sensitivitet och starkt för specificitet (Figur 6.1, Figur 6.2 och Tabell 6.1).

TP = True Positive (sant positiv); FP = False Positive (falskt positiv); FN = False Negative (falskt negativ); TN = True Negative (sant negativ).

Ingående studier i alfabetisk ordning. Prevalensen anges efter namnet på studiens första författre och år, som en procentsats (gäller samtliga nedan kopplade skogsdiagram).

 

6.2.2 ROMA, tröskelvärde 11,4–12,5 procent

Resultatet är baserat på 26 studier [22] [39] [41] [44] [45] [46] [47] [57-74] som inkluderade 6 150 premenopausala kvinnor varav 989 fick diagnosen äggstockscancer. Den genomsnittliga prevalensen i studierna var 18,7 procent (95 % KI: 14,3–23,2). Median 14,1 procent och spridning 2,4–48,1 procent. Sensitiviteten för ROMA var 0,74 (95 % KI: 0,68–0,79) och specificiteten 0,85 (95 % KI: 0,82–0,87). Det positiva respektive negativa prediktiva värdet var 0,48 (95 % KI: 0,40–0,55) samt 0,93 (95% KI: 0,91–0,95). Det vetenskapliga underlaget är svagt för sensitivitet och starkt för specificitet (Figur 6.3, Figur 6.4 och Tabell 6.2)

 

 

6.2.3 LR2, tröskelvärde 10 procent

Det samlade resultatet baserades på fyra studier, [42] [48] [53] [38] som inkluderade 4 578 premenopausala kvinnor av vilka 849 erhållit diagnosen äggstockscancer. Den genomsnittliga prevalensen i studierna var 20,2 procent (95 % KI: 13,3–27,0). Median 19,3 procent, spridning 14,2–27,9 procent. Sensitiviteten för LR2 var 0,82 (95 % KI: 0,82–0,83) och specificiteten 0,89 (95 % KI: 0,89–0,90), enligt Bayes (AL kommer att formulera lämplig kortfattad mening och referens). Både det positiva respektive det negativa prediktiva värdena var 0,68, (respektive 95 % KI: var 0,62–0,74 samt 0,65–0,69). Det vetenskapliga underlaget är måttligt starkt för både sensitivitet och specificitet. (Figur 6.5, Figur 6.6 och Tabell 6.3)

 

 

6.2.4 ADNEX med CA125, tröskelvärde 10 procent

Resultatet är baserat på 13 studier som [38] [39] [42] [48] [52] [55] [56] [75] [76] [77] [78] [79] inkluderande 6 843 premenopausala kvinnor varav av 1 333 fick diagnosen äggstockscancer. Den genomsnittliga prevalensen i studierna var 20,4 procent (95 % KI: 16,1–24,7), median 18,4 procent, spridning 8,7–37,0 procent. Sensitiviteten för ADNEX var 0,91 (95 % KI: 0,88–0,93) och specificiteten 0,86 (95 % KI: 0,81–0,89). Det positiva respektive negativa prediktiva värdet var 0,61 (95 % KI: 0,56–0,66) samt 0,98 (95 % KI: 0,97–0,99). Det vetenskapliga underlaget är måttligt starkt för både sensitivitet och specificitet (Figur 6.7, Figur 6.8 och Tabell 6.4).

 

 

6.2.5 Simple Rules (SR)

Resultatet är baserat på nio studier [38] [42] [55] [71] [76] [79] [80] [81] [82]. Studierna inkluderade 5 453 premenopausala kvinnor av vilka 760 fått diagnosen äggstockscancer. Den andel osäkra (inkonklusiva) resultat som identifierades hanterades på olika sätt i de olika publikationerna (fem osäkra hanterades som maligna, tre osäkra resultat hanterades med fortsatt utredning, ett stycke hanterades med att man inte räknade med dessa i 2x2-tabellen). Andelen osäkra resultat (varken klart maligna eller benigna) var i storleksordningen 20 procent i de inkluderade publikationerna. I majoriteten av studierna klassades de osäkra som maligna och handlades enligt lokalt gällande klinisk rutin. I andra fall gjordes förnyad ultraljuds diagnostik enligt PR eller annan diagnostisk algoritm, alternativt att de osäkra undersökningarna exkluderades från 2x2-tabelleringen (sant positiv/negativ eller falskt positiv/negativ). Den genomsnittliga prevalensen i studierna var 14,9 procent (95 % KI: 11,5–18,3). Median 14,3 procent, spridning 8,7–23,9 procent. Sensitiviteten för Simple Rules var 0,89 (95 % KI: 0,83–0,93) och specificiteten 0,95 (95 % KI: 0,88–0,98). Det positiva respektive det negativa prediktiva värdet var 0,70 (95 % KI: 0,58–0,82) samt 0,98 (95 % KI: 0,96–0,99). Det vetenskapliga underlaget är måttligt starkt för både sensitivitet och specificitet (Figur 6.9, Figur 6.10 och Tabell 6.5).

 

 

6.2.6 Pattern Recognition (PR)

Resultatet är baserat på sju studier [42] [44] [83] [38] [84] [55] [56]. Studierna inkluderande 5 280 premenopausala kvinnor av vilka 646 fick diagnosen äggstockscancer. Den genomsnittliga prevalensen i studierna var 15,1 procent (95 % KI: 8,9–21,3). Sensitiviteten för PR var 0,92 (95 % KI: 0,85–0,96) och specificiteten 0,93 (95 % KI: 0,90–0,95). Det positiva respektive negativa prediktiva värdet var 0,65 (95 % KI: 0,52–0,78) samt 0,99 (95 % KI: 0,98–0,99). Median 14,3 spridning 3,1–28,4 procent. Det vetenskapliga underlaget är måttligt starkt för sensitivitet och starkt för specificitet (Figur 6.11, Figur 6.12 och Tabell 6.6).

 

 

I tabellen nedan beskriver vi effektmått för de olika algoritmerna för gruppen premenopausala kvinnor avseende missade (falskt negativa) och överdiagnostiserade (falskt positiva cancrar) i en hypotetisk kohort. Den omfattar 1 000 premenopausala kvinnor med prevalens 10 procent cancer, samt värden för diagnostisk oddskvot och Yoden index per algoritm samt bedömning av vetenskaplig tillförlitlighet enligt GRADE (Tabell 6.7).

I figuren nedan redovisas vi en analys av punktestimat med konfidensregioner för de sammanvägda resultaten från de olika algoritmerna i den premenopausala populationen (Figur 6.13).

 

 

Det förelåg inte någon statistiskt säkerställd inbördes skillnad för den diagnostiska tillförlitligheten mellan ADNEX, PR och SR, eftersom deras konfidensregioner överlappar. Dessa tre metoder hade en högre sammanvägd diagnostiskt tillförlitlighet jämfört med både RMI och ROMA. Den inbördes skillnaden mellan RMI och ROMA är statiskt säkerställd. RMI hade en tydligt lägre sensitivitet, men högre specificitet. Förhållandena för ROMA var det omvända med en högre sensitivitet på bekostnad av lägre specificitet.

Punktestimatet för LR2 var mer i samklang med gruppen ADNEX, PR och SR än vad det är för gruppen RMI och ROMA. Däremot förelåg en osäkerhet för LR2 eftersom antalet observationer understeg möjligheten att beräkna konfidensregionen för denna algoritm.

6.4.1 RMI, tröskelvärde 200

Resultatet är baserat på 22 studier [36] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [52] [53] [54] [55] [56] [75] [76] [79] [85]. Studierna inkluderade 8 731 postmenopausala kvinnor av vilka 3 138 fått diagnosen äggstockscancer. Den genomsnittliga prevalensen cancer inklusive borderline tumörer var 37,6 procent (95 % KI: 32,5–42,6). Median 37,8 procent, spridning 14,2–61,3 procent. Sensitiviteten för RMI var 0,87 (95 % KI: 0,83–0,91) och specificiteten 0,79 (95 % KI: 0,73–0,84). Det positiva respektive det negativa prediktiva värdet var 0,70 (95 % KI: 0,65–0,75) samt 0,90 (95 % KI: 0,88–0,93). Det vetenskapliga underlaget är måttligt starkt för sensitivitet och svagt för specificitet (Figur 6.14, Figur 6.15 och Tabell 6.8).

TP = True Positive (sant positiv); FP = False Positive (falskt positiv); FN = False Negative (falskt negativ); TN = True Negative (sant negativ).

Ingående studier i alfabetisk ordning. Prevalens anges efter namnet på studiens första författare och år som en procentsats (gäller samtliga nedan kopplade skogsdiagram).

 

6.4.2 ROMA, tröskelvärde 14,4–29,9 procent

Resultatet är baserat på 32 studier [22] [36] [39] [41] [44] [45] [46] [47] [52] [57] [59] [60] [61] [62] [64] [66] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [86–95]. Studierna inkluderade 7 896 postmenopausala kvinnor, varav 2 613 fick diagnosen äggstockscancer. Den genomsnittliga prevalensen i studierna var 39,1 procent (95 % KI: 35,0–48,6), median 41,0 procent spridning 8,2–77,4 procent. Sensitiviteten för ROMA var 0,87 (95 % KI: 0,82–0,91) och specificiteten 0,83 (95 % KI: 0,80–0,86). Det positiva respektive negativa prediktiva värdet var 0,71 (95 % KI: 0,65–0,77) samt 0,90 (95 % KI: 0,88–0,92). Det vetenskapliga underlaget är lågt för sensitivitet och måttligt starkt för specificitet (Figur 6.16, Figur 6.17 och Tabell 6.9).

 

 

6.4.3 LR2, tröskelvärde 10 procent

Resultatet är baserat på fem studier [38] [42] [48] [49] [53]. Studierna inkluderade 3 735 postmenopausala kvinnor varav 1 461 fick diagnosen äggstockscancer. Den genomsnittliga prevalensen i studierna var 40,8 procent (95 % KI: 31,5–50,1). Median 41,0 procent spridning 30,0–57,4 procent. Sensitiviteten för LR2 var 0,91 (95 % KI: 0,91–0,92) och specificiteten 0,66 (95 % KI: 0,66–0,67). Det positiva respektive det negativa prediktiva värdet var 0,65 (95% KI: 0,53–0,76) samt 0,91 (95 % KI: 0,88–0,95). Det vetenskapliga underlaget är måttligt starkt för sensitivitet och svagt för specificitet (Figur 6.18, Figur 6.19 och Tabell 6.10).

 

 

6.4.4 ADNEX med CA125, tröskelvärde 14, 4–29,9 procent

Resultatet är baserat på 13 studier [36] [38] [39] [42] [48] [52] [55] [56] [75] [76] [77] [78] [79]. Studierna inkluderade 6 412 postmenopausala kvinnor varav 2 554 fick diagnosen äggstockscancer. Den genomsnittliga prevalensen i studierna var 41,8 procent (95 % KI: 35,0–48,6). Median 41,1 procent, spridning 23,0–61,3 procent. Sensitiviteten för ADNEX var 0,95 (95 % KI: 0,93–0,96) och specificiteten 0,67 (95 % KI: 0,59–0,75). Det positiva respektive negativa prediktiva värdet var 0,67 (95 % KI: 0,61–0,72) samt 0,95 (95 % KI: 0,94–0,96). Det vetenskapliga underlaget är mycket starkt för sensitivitet och svagt för specificitet (Figur 6.20, Figur 6,21 och Tabell 6.11).

 

 

6.4.5 Simple Rules (SR)

Resultatet är baserades på tio studier [36] [38] [42] [55] [71] [76] [79] [80] [81] [82]. Studierna inkluderade 4 795 postmenopausala kvinnor varav 1 446 fick diagnosen äggstockscancer. De osäkra resultaten hanterades på olika sätt i de olika publikationerna (fem stycken osäkra hanterades som maligna, tre stycken osäkra resultat hanterades med fortsatt utredning, två stycken hanterades med att man inte räknade med dessa i 2x2-tabellen). Andelen osäkra resultat var omkring 20 procent. I majoriteten av studierna klassades de osäkra som maligna och handlades enligt gällande klinisk praxis. I andra fall gjordes en förnyad ultraljudsunds diagnostik som Pattern Recognition eller annan diagnostisk algoritm användes, i ett par hanterades de osäkra undersökningarna med exklusion och medtogs inte 2x2-tabelleringen (sant positiv/negativ eller falskt positiv/negativ). Sensitiviteten för Simple Rules var 0,89 (95 % KI: 0,85–0,93) och specificiteten 0,86 (95 % KI: 0,83–0,89). Den genomsnittliga prevalensen i studierna var 37,9 procent (95 % KI: 30,3–43,5), median 39,0 procent, spridning 18,6–50,4 procent. Det positiva respektive det negativa prediktiva värdet var 0,78 (95 % KI: (0,73–0,82) samt 0,92 (95 % KI: 0,88–0,96). Det vetenskapliga underlaget är måttligt starkt för både sensitivitet och specificitet (Figur 6.22, Figur 6. 23 och Tabell 6.12).

 

 

6.4.6 Pattern Recognition (PR)

Resultatet är baserat på sex studier [42] [44] [38] [84] [55] [56]. Studierna inkluderade 3 187 postmenopausala kvinnor varav 1 144 fick diagnosen äggstockscancer. Den genomsnittliga prevalensen i studierna var 45,9 procent (95 % KI: 36,8–55,0). Median 43,3 procent, spridning 30,0–61,3. Sensitiviteten för PR var 0,93 (95 % KI: 0,87–0,97) och specificiteten 0,83 (95 % KI: 0,78–0,88). Det positiva respektive negativa prediktiva värdet var 0,81 (95 % KI: 0,74–0,88) samt 0,92 (95 % KI: 0,86–0,98). Det vetenskapliga underlaget är måttligt starkt för både sensitivitet och specificitet (Figur 6.24, Figur 6.25 och Tabell 6.13).

 

 

Nedan beskriver vi i en tabell med jämförande effektmått den postmenopausala gruppen avseende missade (falskt negativa) och överdiagnostiserade (falskt positiva cancrar) i en hypotetisk kohort. Den omfattande 1 000 individer med prevalens 10 procent cancer samt värden för diagnostisk oddskvot och Yoden index per algoritm samt bedömning av vetenskaplig tillförlitlighet enligt GRADE (Tabell 6.14).

I figuren redovisar vi en indirekt jämförande analys av punktestimat med konfidensregioner för de sammanvägda resultaten från de olika algoritmerna i den postmenopausala populationen (Figur 6.26).

 

Punktestimaten för PR, SR, RMI och ROMA:s sensitivitet ligger väl samlade runt 0,9 och specificiteten omkring en tiondel lägre. Dessa fyra algoritmer har alla överlappande konfidensregioner. ADNEX och LR2 har båda ett uppmätt punktestimat för sensitivitet som är likvärdigt högt i förhållande de övrigas men en lägre specificitet. ADNEX och PR har delvis gemensamma konfidensregioner, vidare har ADNEX en tangerande konfidensregion med RMI.

Även för de postmenopausala LR2-patienterna förelåg ett otillräckligt antal observationer för att möjliggöra beräkning av konfidensregionen i denna jämförande analys.

Överdiagnostik innebär att testet överskattar det sanna antalet med sjukdomen (falskt positiva utfall). Underdiagnostik innebär att testet underskattar det sanna antalet (falskt negativa utfall). Diagnostik av allvarliga sjukdomar som äggstockscancer medför ofta en ökad risk för överdiagnostik. Vilket kan förklaras, och även sannolikt rättfärdigas, enligt en försiktighetsprincip. Denna försiktighetsprincip kan härledas från sjukvårdens generella strävan att göra gott, det vill säga att diagnostisera, behandla och i bästa fall bota den allvarliga sjukdomen alternativt lindra och förlänga överlevnaden.

Även om risken för överdiagnostik på gruppnivå är begränsad är den allvarlig på individnivå för både den pre- respektive den postmenopausala patienten. Om testet visar misstänkt cancer före operation, är det vanligt att både patienten och vårdteamet accepterar risken för komplikationer.
För premenopausala patienter som diagnosticerats med algoritmen RMI är risken för överdiagnostik tydlig, förmågan att identifiera sann sjukdom är lägre än vad det är för de andra algoritmerna. För dessa patienten finns det också risk att äggstockskirurgi påverkar fertiliteten på lång sikt. Vidare finns alltid principiella risker med kirurgi och narkos. Enligt svenska komplikationsregistret år 2024 registrerades en komplikation hos drygt 16 procent av de 1 403 opererade under åren 2023 och 2024 [3]. Tre procent var allvarliga komplikationer och resterande ”lindriga” komplikationer där huvudparten var infektioner.

Vid underdiagnostik upptäcks de missade cancerfallen senare till följd av sjukdomens progression med mer tydligare symptom och kliniska tecken. Patienten kan vid det tillfället vara i ett mer avancerat sjukdomsstadie med en sämre prognos (Figur 2.3). Behandlingen är då ofta mer avancerad och krävande för patienten. Vidare torde den avancerade behandlingen vara mer kostsam (Hälsoekonomi Kapitel 7) vilket medför risk för undanträngningseffekter inom den offentligt finansierade sjukvården. Den missade diagnosen kan naturligtvis även leda till att tumörsjukdomen upptäcks så sent att endast palliativ behandling kommer i fråga.

Den diagnostiska metod som oftast används idag innefattar ett inslag som kan upplevas som ett intrång i den personliga integriteten – exempelvis ett transvaginalt ultraljud, vilket används av samtliga algoritmer utom ROMA. Alternativt kan metoden vara mindre tillgängligt för individen, när den endast erbjuds inom högspecialiserad vård (till exempel PR som kräver en mycket erfaren sonograf), eller vara förenad med högre kostnader för kliniken. En hypotetisk algoritm som har något lägre diagnostisk tillförlitlighet, men samtidigt innebär ett mindre integritetsintrång, är mer lättillgänglig för patienten och dessutom kostnadseffektiv. Sammantaget skulle den hypotetiska algoritmen kunna leda till att fler patienter väljer att genomgå undersökningen. Trots den något sämre tillförlitligheten skulle det totala antalet patienter som får en tidig diagnos kunna öka, eftersom fler faktiskt genomgår testet.

Det etiska dilemmat blir då: Vilken är den lägsta tolerabla nivån för den diagnostiska tillförlitligheten på gruppnivå i förhållande till subjektivt integritetsintrång, likvärdig tillgänglighet och kostnad.

Ingen av de utvärderade algoritmernas diagnostiska tillförlitlighet var överlägsen de övriga i någon av grupperna. I den postmenopausala gruppen var det sammanvägda värdet för ADNEX specificitet klart lägre. Ultraljudsmetoderna SR och PR, som huvudsakligen används i Sverige, står sig väl i diagnostiken av äggstockscancer.

I den premenopausala gruppen fann vi att det inte fanns någon statistiskt säkerställd inbördes skillnad för den diagnostiska tillförlitligheten mellan ADNEX, PR och SR och dessa tre algoritmer hade en högre diagnostisk tillförlitlighet än både RMI och ROMA. RMI hade högre specificitet men lägre sensitivitet än ROMA som inte inkluderar ultraljud. Data var otillräckliga för att beräkna en konfidensregion för LR2 men punktestimatet ligger nära PR, SR och ADNEX.

I den postmenopausala gruppen visade resultaten att punktestimaten för PR, SR, RMI och ROMA:s sensitivitet är väl samlade runt 0,9 och specificiteten är omkring en tiondel lägre. Dessa fyra algoritmer kunde inte med säkerhet särskiljas. PR hade en större yta för konfidensregionen vilket betyder en större statistisk osäkerhet. ADNEX och LR2 hade båda ett punktestimat för sensitivitet som är likvärdigt de övrigas, men lägre specificitet. ADNEX och PR hade överlappande konfidensregioner medan SR och ROMA hade en statistiskt lägre sensitivitet än ADNEX.

Vår utvärdering visar att ingen av de övriga algoritmerna hade en högre diagnostisk tillförlitlighet än SR och PR, som används i svensk sjukvård i dag. Resultaten baserades på en stor mängd data från flera studier med ett stort antal observationer. Kontexten i studierna är huvudsakligen i specialiserad vård (sekundär och tertiär vård) med tidvis hög prevalens cancer. Positivt och negativt prediktivt värde påverkas av prevalensen, men prevalensen cancer påverkar även sensitivitet och specificitet i studierna. Detta medför att resultaten inte nödvändigtvis är överförbara till primärvård.

RMI-algoritmen, som har använts längst, består av de tre delarna: ett viktat menopausal status, tumörmarkören CA125 och ett strukturerat ultraljud. Denna algoritm hade, i vår utvärdering och även i Davenports utvärdering, en hög specificitet och därmed ett högt negativt prediktivt värde, vilket innebar att man med hög säkerhet kan friskförklara en premenopausal kvinna med ett negativt RMI-provsvar. Vi inkluderade 18 studier i den premenopausala gruppen och resultatet för specificitet var med god precision 0,94 (95 % KI: 0,92–0,96). Det negativa prediktiva värdet var 0,91 (95 % KI: 0,89–0,93) vilket betyder att ett negativt provsvar i cirka 9 fall av 10 var korrekt vid given prevalens. Det vetenskapliga underlaget för RMI:s specificitet bedömdes som starkt.

I ROMA-algoritmen ingår tumörmarkörerna CA125 och HE4 som kombineras med ett viktat menopausalt status, men däremot inte ultraljud. För ROMA visade vår utvärdering att tillägget av tumörmarkören HE4 inte uppväger den informationen som ultraljudskomponenten tillför.

Davenport och medförfattare framhåller ADNEX som algoritmen att föredra, eftersom den missar färre cancerfall [28]. Vår systematiska översikt innehåller till skillnad från Davenports översikt även sammanvägda resultat för SR och PR. Sammanvägningen visade att båda dessa ultraljudsbaserade metoder hävdar sig statistiskt väl jämfört med ADNEX med CA125. I överenstämmelse med Davenport fick vi relativt högt sensitivitetsvärde för ADNEX men på bekostnad av sämre specificitet framför allt i postmenopausala gruppen. Många kvinnor utan cancer blev felaktigt klassificerade som om de hade cancer. (Tabell 6.9 och Figur 6.13). Värt att notera är att de båda ultraljudsmetoderna SR och PR samt även RMI, uppvisade hög specificitet i den premenopausala gruppen, vilket stöder att ett negativt utfall med stor sannolikhet betyder godartad förändring, inte minst vid låg prevalens och därmed högt negativt prediktivt värde. Resultaten för SR och PR talar för att sonografen (ultraljudsundersökaren) i större utsträckning hade lättare att identifiera premenopausala kvinnor med godartad förändring än cancer vilket naturligtvis också påverkas av att sonografen vet att risken för cancer är lägre i denna grupp kvinnor.

I den postmenopausala gruppen fann vi att samtliga sex studerade algoritmer hade hög sensitivitet med få missade cancerfall (Figur 6.26). Detta gäller också ADNEX som däremot förefaller ha en lägre specificitet, många falskt positiva, vilket kan medföra att man opererar friska kvinnor.

I båda grupperna (pre- och postmenopausala) uppvisade PR och SR hög sensitivitet och hög specificitet som, i förhållande till de andra algoritmerna, innebär färre falskt positiva utfall vid beräkning i en hypotetisk kohort med en given cancerprevalens. Ett intressant observandum är att SR och PR även hamnar i topp i rankinglistorna för Yodens index och diagnostisk odds ratio. Vilket också överensstämmer med SR och PR:s diagnostiska tillförlitlighet (Figur 6.13 och 6.26).

I den kliniska vardagen används vanligen SR av gynekologer vid den initiala bedömningen. PR används i regel av gynekologer med mer erfarenhet och/eller kompletteras med ytterligare undersökning hos ultraljudsspecialiserad gynekolog som använder PR i bedömningen.

Både PR och SR har nackdelar. PR kräver en skicklig och erfaren sonograf. Certifiering med IOTA är ett sätt att säkerställa att undersökningarna utförs av en kompetent sonograf, med möjlighet att upprätthålla sin kompetens.

För SR föreligger en inbyggd svaghet avseende den relativt betydande andelen osäkra fynd som är cirka 1 av 5 patienter i de inkluderade publikationerna. Dessa oklara patienter hanteras olika i studierna. Vissa centra driver diagnostiken av osäkra SR-fall vidare, oftast med PR eller annan diagnostik såsom CT eller MR, medan andra handlägger dessa fall som maligna. Ytterligare andra centra handlägger oklara med en strukturerad uppföljning med förnyad ultraljudsundersökning med CA125-analys oftast inom 8–12 veckor, tills risken för eventuell malignitet överväger och operation erbjuds, alternativt att patienten friskförklaras.

Kvinnor med misstänkt äggstockscancer som genomgått en ultraljudsundersökning med osäkra fynd, det vill säga, där den identifierade förändringen inte med (rimlig) säkerhet är malign eller benign, kan ha cancer. Definitiv diagnos kan endast fastställas efter kirurgiskt avlägsnande av förändringen och efterföljande histopatologisk undersökning. I praktiken kan man inte utsätta alla med osäkra fynd för de operativa risker eller de samhälliga kostnaderna för en operation. Det gäller både falskt negativa och falskt positiva och även när algoritmen har hög sensitivitet och specificitet uppstår sådana fall. Kvinnor där en definitiv diagnos ännu inte kunnat fastställas behöver följas upp på ett strukturerat sätt för att undvika fördröjd diagnos med försämrad prognos.

I en stor IOTA-studie undersöks uppföljningen av osäkra fall. Alla deltagare bedömdes först enligt IOTA-kriterierna [25]. Förändringar på äggstockarna som bedömdes som fysiologiska (follikel eller corpus luteumcystor) eller små enrummiga cystor uteslöts. Studiedeltagare med större och mer komplicerade förändringar som bedömdes som benigna följdes upp efter 3, 6 och 12 månader och därefter med årliga uppföljningar. Efter två år var 0,4 procent av de som initialt bedömts som benigna, maligna. [101]. IOTA har därför som en följd av detta utvecklat ett tvåstegsförfarande. Detta förfarande går ut på att studiedeltagare med cystor med misstanke om endometrios, dermoider och andra cystor med benigna tecken, så kallade ”benign descriptors” följdes upp vilket resulterade i att så många som 99,3 procent visade sig vara benigna [102]. Dessa fynd har bekräftats i en senare studie som för närvarande är elektroniskt publicerad [103].

Strukturerade uppföljningar skulle kunna vara ett potentiellt sätt att hantera mängden av misstänkt falskt positiva och oklara fynd. Arbetsgruppen för ultraljudsdiagnostik inom Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi förbereder kunskapsstöd i linje med detta.

Vi har sammanställt och utvärderat den diagnostiska tillförlitligheten för sex olika algoritmer som används för att diagnosticera äggstockscancer internationellt varav flera även är i bruk i Sverige. Litteratursökningen omfattade både randomiserade studier och observationsstudier. Men vi identifierade inga relevanta randomiserade studier. De flesta inkluderade studier var diagnostiska tvärsnittsstudier där indextestet gjorts i nära anslutning till referenstestet, där referenstestet var mikroskopisk undersökning av den avlägsnade tumörvävnaden (Gold standard) eller en strukturerad uppföljning av de som inte opererats.

I prospektiv studiedesign däremot börjar studien med indextestet och därefter görs referenstestet. Vad gäller möjligheten för att minska risken för systematisk snedvridning ska patologen som gör referenstestet vara blindad för indextestets resultat. ROCKets studien av Sundar och medförfattare är ett exempel på en stor prospektiv studie på postmenopausala kvinnor som är genomförd på detta sätt. Prevalensen cancer i studien var dessutom relativt låg (17 %) [36].

Vid en retrospektiv diagnostisk tvärsnittsstudie utgår man från journalanteckningar eller register för att identifiera de som har opererats och därefter kan indextestet göras på sparade ultraljudsfilmer och/eller analys av sparade blodprover. Här är det viktigt att indextestet utförs blindat. Viktiga punkter för bedömningen av risken för systematisk snedvridning i dessa studier är om fallserien rapporteras som konsekutiv och att eventuella bortfall redovisas.

Prevalensen av äggstockscancer varierade stort mellan studierna och var påfallande hög vilket inger en misstanke om selektion av patienter. De mottagningar som patienterna rekryterats till, var oftast tertiärcentrum (högspecialiserad vård) men i flera studier anges inte på vilket sätt studiedeltagarna rekryterats. Prevalensen kan påverka sensitivitet och specificitet och definitivt positivt och negativt prediktivt värde. Högre prevalens medför högre positivt prediktivt värde och lägre negativt prediktivt värde vilket man ska ha i åtanke vad gäller den egna kliniken. Trots att de inkluderade studierna skiljer sig åt vad gäller prevalens, bedömde vi att de hade mer gemensamt än vad som skilde dem åt. Därför gjorde vi bivariatanalyser och sammanvägde dem i metaanalyser. För flera algoritmer hade vi ett stort antal studier vilket medförde precisa punktestimat med litet konfidensintervall. Men för LR2 var studierna för få för att bedöma punktestimatets osäkerhet.

Vi har särredovisat den diagnostiska tillförlitligheten för pre- och postmenopausala kvinnor vilket minskar heterogeniteten i analysen och detta är dessutom mer kliniskt relevant eftersom grupperna har olika cancerrisk och inte helt lika fördelning av cancertyp.

Man kan diskutera och ifrågasätta upplägget av metodiken i denna utvärdering och i andra systematiska utvärderingar av diagnostisk tillförlitlighet där utfallen, jämfört med en Gold standard referenstest, blir bivariata i form av en 2x2-tabell såsom sant positiva, falskt negativa, sant negativa och falskt positiva. I varje publikation extraherades data så att sensitivitet och specificitet kunde räknas fram ur 2x2-tabeller. Därefter erhölls sensitivitet och specificitetsvärden. Dessa plottades i kopplade skogsdiagram med punktestimat och konfidensintervall. Sammanvägningen gjordes i en bivariat HSROC-analys med punkestimat och konfidensregion. Vi kunde sedan jämföra de sammanvägda resultaten för de andra algoritmerna. Problemet är att algoritmerna som jämförts avseende diagnostiska prestanda inte har jämförts direkt i samma studie på samma patientpopulation. Den idealiska studien som vore att föredra är om två eller flera algoritmers prestanda jämförs direkt i samma studie på samma patientpopulation. Man kan jämföra med interventionsstudier där behandling A jämförs med behandling B och man skulle naturligtvis kräva att A jämförs med B i samma studie, företrädesvis efter randomisering. Om man inte har direkta jämförelser i samma studie finns metodik där man med nätverksmetaanalyser indirekt kan jämföra A med B om jämförande studier gjorts med en annan tredje behandling och på så sätt få en rankinglista om flera behandlingars effekter ska studeras utan att direkt jämförande studier gjorts. Någon sådan nätverksmetaanalys för resultat från diagnostiska studier har vi inte gjort. Vi anser att vi fått, en tillräckligt god uppfattning genom indirekta jämförelser av den diagnostiska tillförlitligheten, trots frånvaro av analys av direkt jämförande studier och nätverksmetaanalys. Vi sammanvägde resultaten för en viss algoritm från olika studier. Direkta effekter på en population med en ”given” prevalens cancer kunde räknas fram i form av antalet missade cancerfall (falskt negativa) och antalet överdiagnostiserade, det vill säga positivt testresultat, trots att de inte hade cancer (falskt positiva) och resultatet jämfördes med andra algoritmers (Avsnitt 6.3 och Avsnitt 6.5).

11.1.1 Sakkunniga

• Ellika Andolf, professor emerita, gynekolog, Karolinska Institutet, Danderyds Sjukhus, Stockholm
• Christer Borgfeldt, professor, gynekolog, subspecialist i gynekologisk tumörkirurgi med cancervård, Universitetssjukhuset i Linköping

11.1.2 Kansli

• Jan Holst, projektledare
• Sigurd Vitols, biträdande projektledare
• Ann Kristine Jonsson, informationsspecialist tom. 2025-02-01
• Maja Kärrman Fredriksson, informationsspecialist from 2025-02-18
• Johanna Wiss, hälsoekonom
• Elisabeth Gustafsson, projektadministratör tom 20 september 2024
• Anna Attergren Granath, projektadministratör from 20 september 2024
• Jenny Odeberg, projektansvarig chef
• Anna Levinsson, medverkande projektledare
• Fredrik Tholander, medverkande projektledare

11.1.3 Externa granskare

• Karin Sundfeldt, professor, gyn-onkologisk kirurg, Sahlgrenska sjukhuset, Göteborg
• Ulrika Ottander, docent, gyn-onkologisk kirurg, Umeå universitetssjukhus, Umeå

SBU anlitar externa granskare av sina rapporter. De har kommit med värdefulla kommentarer som förbättrat rapporten. SBU har dock inte alltid möjlighet att tillgodose alla ändringsförslag och de externa granskarna står därför inte med nödvändighet bakom samtliga slutsatser och texter i rapporten.

11.1.4 Bindningar och jäv

Sakkunniga och externa granskare har i enlighet med SBU:s krav lämnat deklarationer om bindningar och jäv. SBU har bedömt att de förhållanden som redovisats där är förenliga med myndighetens krav på saklighet och opartiskhet.

11.1.5 SBU:s vetenskapliga råd

• Anna Ehrenberg, Högskolan Dalarna, ordförande (omvårdnad)
• Katarina Steen Carlsson, Lunds universitet, vice ordförande (hälsoekonomi)
• Aron Naimi-Akbar, Malmö universitet (tandvård)
• Ata Ghaderi, Karolinska institutet (psykologi)
• Britt-Marie Stålnacke, Umeå universitet (medicin)
• Carina Berterö, Linköpings universitet (omvårdnad)
• Christina Nehlin Gordh, Uppsala universitet (psykiatri)
• Eva Uustal, Linköpings universitet (medicin)
• Jahangir Khan, Göteborgs universitet (hälsoekonomi)
• Lena Dahlberg, Högskolan Dalarna (socialt arbete)
• Magnus Svartengren, Uppsala universitet (arbetsmiljö)
• Martin Bergström, Lunds universitet (socialt arbete)
• Mussie Msghina, Örebro universitet (medicin)
• Petter Gustavsson, Karolinska institutet (psykologi)
• Susanne Guidetti, Karolinska institutet (arbetsterapi)
• Sverker Svensjö, Falun och Uppsala universitet (medicin)
• Titti Mattsson, Lunds universitet (etik, juridik)
• Ulrik Kihlbom, Karolinska institutet (etik)
• Urban Markström, Umeå universitet (socialt arbete, funktionstillstånd- och funktionshinder)
• Ylva Nilsagård, Örebro universitet (fysioterapi).