Fosterdiagnostik med Next-generation sequencing (NGS)

Next-generation sequencing (NGS) är en benämning på de nya metoder som har utvecklats under senare år och som gör det möjligt att analysera stora delar av genetiskt material i samma analys. NGS kan användas för att analysera förekomst av ett antal på förhand bestämda kromosomavvikelser, så kallad riktad analys. NGS kan även användas för att analysera en individs hela genom, så kallad helgenomsekvensering, och kan då identifiera genetiska avvikelser utan det att det på förhand bestämts vilken eller vilka avvikelser som eftersöks.

Riktad analys med NGS kan gälla trisomier (en individ har tre kopior av en kromosom istället för som normalt två), könskromosomavvikelser (då det finns en, tre eller fler könskromosomer i stället för två), mikrodeletioner (då det saknas en kopia av en kromosomregion) eller mikroduplikationer (då det finns en eller flera extra kopior av en kromosomregion). Analys av fostrets DNA med NGS kan göras från ett blodprov taget från den gravida kvinnan, så kallad icke- invasiv fosterdiagnostik eller NIPT (non-invasive prenatal testing). I Sverige erbjuds NIPT med NGS-analys av trisomi 13, 18, 21 samt könskromosom­avvikelser vid ett fåtal platser.

Helgenomsekvensering av fostrets arvsmassa med NGS kan göras på både invasiva (fostervattenprov eller moderkaksprov) och icke-invasiva prover (blodprov från den gravida kvinnan).

Slutsatser

NGS för riktad analys

• Det saknas tillräckligt vetenskapligt underlag för att bedöma tillförlitligheten av NGS vid NIPT för att upptäcka könskromosomavvikelser eller trisomier andra än trisomi 13, 18 eller 21. Studierna omfattar få händelser och för monosomi X varierar metodens känslighet betydligt mellan studierna.
• På grund av olikheter i studiernas upplägg och populationer går det inte att väga samman resultaten. De studier som identifierats visar dock att falskt positiva svar förekommer i större utsträckning än falskt negativa.
• Det saknas tillräckligt vetenskapligt underlag för att bedöma tillförlitligheten av NGS vid NIPT för att upptäcka mikrodeletioner eller mikrodup­likationer kopplade till kända syndrom.
• Analys av fostrets hela arvsmassa kan ingå i vissa analyspaket, även om den primära frågan gäller en specifik avvikelse. Detta kan bli ett etiskt problem om kvinnan och partnern inte beretts möjlighet att ta ställning till om de önskar dessa analyser.

NGS för helgenomsekvensering

• Underlaget är otillräckligt för att dra några slutsatser om tillförlitligheten för NGS vid helgenomsekvensering eller om ytterligare genetiska avvikelser som påverkar anatomi, funktion eller utveckling kan upptäckas med metoden.
• NGS möjliggör detaljerad undersökning av fostrets hela arvsmassa utifrån ett blodprov från kvinnan. Eftersom metoden kan gå in på detaljnivå, har den potential att ge mer genetisk information än vad som efterfrågas.
• Samtidigt som NGS på sikt kan leda till tidig upptäckt och behandling av olika tillstånd, innebär omfattande kartläggning av fostrets alla arvsanlag att integritetskänslig och till stora delar svårtolkad information erhålls. Det medför svårigheter att avgöra vilka avvikelser man ska leta efter och hur resultaten ska förmedlas. Dessutom finns viktiga frågor rörande hantering av genetisk information inom hälso- och sjukvården samt hos kommersiella aktörer. Det finns behov av fördjupad etisk analys avseende samordning och eventuell reglering av hur den information som metoden genererar skall användas.

Frågor

NGS för riktad analys

Denna rapport utvärderar hur tillförlitliga de resultat som erhålls med NGS vid NIPT är, i jämförelse med karyotypering, QF-PCR eller FISH-analys för utfallen trisomier (andra än trisomi 13, 18 eller 21), könskromosomavvikelse, mikrodeletioner och mikroduplikationer.

NGS för helgenomsekvensering

Rapporten utvärderar även hur tillförlitliga de resultat som erhålls med NGS vid helgenomsekvensering är, från både invasiva och icke-invasiva prover. Vidare undersöks hur många ytterligare genetiska avvikelser som kan identifieras utöver de som kan upptäckas med karyotypering eller mikroarray.

Rapporten belyser dessutom etiska aspekter av NGS inom fosterdiagnostik samt hur blivande föräldrar upplever värdet av informationen. Hälsoekonomiska aspekter tas inte upp i denna rapport. Utvärdering av fosterdiagnostik med mikroarray återfinns i SBU-rapporten med titeln Fosterdiagnostik med mikroarray för utökad analys av kromosomer [1].

Metod

Denna utvärdering är genomförd enligt SBU:s metod [2].

Etiska aspekter

Fosterdiagnostik aktualiserar frågor om människovärde, föräldrarnas autonomi samt fostrets och föräldrarnas hälsa. I denna rapport presenteras relevanta etiska frågeställningar med NGS som analysmetod jämfört med karyotypering.

NGS för riktad analys

Den främsta fördelen med NGS vid fosterdiagnostik är att den kan användas för att analysera icke-invasiva prover. Analys av icke-invasiva prover diskuteras utförligare i en rapport från SBU [3] och en annan från Statens medicinetiska råd [4]. Ytterligare en fördel skulle kunna vara att mikrodeletioner och andra mindre kromosomavvikelser kan upptäckas.

Ett etiskt problem med NGS är att det tillhandahålls i form av på förhand utformade analyser, där alla inte behöver vara efterfrågade. Det har bland annat medfört att NGS redan används för att analysera förekomst av könskromosom avvikelser i samband med analys för trisomi 13, 18 och 21. Då NGS av icke- invasiva prover inte innebär någon ökad risk för missfall kan det för de blivande föräldrarna komma att uppfattas som en undersökning som det är svårt att avstå från. Beroende på vilka kromosomavvikelser som i framtiden inkluderas i analysen kan användningen av metoden bidra till en indikationsglidning, det vill säga att hälso- och sjukvården successivt börjar leta efter vad som idag uppfattas som mindre allvarliga tillstånd. Det kan också bidra till stigmatisering av personer med de kromosomavvikelser som metoden kan identifiera.

NGS för helgenomsekvensering

Om metoden börjar används för att kartlägga en individs hela arvsmassa uppstår etiska problem avseende svårigheter kring utformning av information om metoden samt svårigheter med att avgöra vad som ska analyseras och vilken information som ska förmedlas.

Referenser

1. SBU. Fosterdiagnostik med mikroarray för utökad analys av kromosomer. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); 2016. SBU-rapport nr 246. ISBN 978-91-85413-89-8.
2. SBU. Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården: En handbok. Andra upplagan 2014. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU). Hämtad från http://www.sbu.se/metodbok den 151230.
3. SBU. Analys av foster-DNA i kvinnans blod: icke-invasiv fosterdiagnostik (NIPT) för trisomi 13, 18 och 21. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2015. SBU Alert-rapport nr 2015-03. ISSN 1652-7151. http://www.sbu.se.