Tidig diagnostik av potentiellt elakartade slemhinneförändringar och cancer i munhålan är viktig för god prognos. Vanligtvis ställs diagnos på cancer och precancerösa förändringar i munhålan utifrån ett vävnadsprov (biopsi) taget vid en specialistmottagning. Borstbiopsi är en enklare provtagningsmetod där uppsamling av celler från slemhinneförändringens yta görs med en borste. Cellerna färgas och analyseras därefter i mikroskop eller i en flödescytometer för att upptäcka tecken på cancer eller förstadier till cancer.

Fråga

Sammanfattning

Förekomsten av oral cancer skiljer sig i olika delar av världen och är högst i Melanesien (i Stilla havet), södra Centralasien och Östeuropa. År 2019 diagnostiserades 764 personer i Sverige med maligna tumörer i läpp eller munhåla. Över hälften av dessa fall var bland män (432 fall). Antalet fall totalt motsvarar 7,4 personer per 100 000 invånare [1]. Under år 2020 avled 336 personer (3,25 personer per 100 000 invånare) som en följd av cancer i läpp eller munhåla [2].

Skivepitelcancer är den vanligaste cancerformen i munhålan. Den börjar ofta som en vit eller röd förändring i munslemhinnan (leukoplaki respektive erytroplaki). Förändringar som är synligt oregelbundna, knöliga (nodulära) och rodnade anses ha störst risk att utvecklas till en malign tumör [3]. Leukoplaki är den vanligaste av de potentiellt maligna förändringarna i munslemhinnan. Endast en liten del av förändringarna utvecklas dock till cancer. Risken för att en leukoplaki utvecklas till en malign tumör under en femårsperiod har beräknats till 3,3 procent [4]. Risken för leukoplakier i munslemhinnan ökar med användning av tobak och alkohol, men även av andra bidragande faktorer som kroniska inflammationer och dålig munhygien.

Vanligen upptäcks förändringar i munnens slemhinna vid en rutinundersökning hos tandläkare eller tandhygienist. Om det inte finns någon naturlig orsak till förändringen och förändringen inte läker ut av sig själv remitteras patienten vanligen till en käkkirurg för bedömning och beslut om att eventuellt ta en biopsi för en histolopatologisk undersökning. I de fall då förändringen diagnostiseras som oral cancer så behandlas patienterna vanligen både kirurgiskt och med strålbehandling.

Ett snabbare och mindre invasivt diagnostiskt test för oral skivepitelcancer skulle ha många fördelar. Ett tillförlitligt diagnostiskt test som kan utföras inom allmäntandvården kan minska ledtiden för diagnostik och reducera antalet onödiga remisser till specialistvården. Kirurgiska biopsier kan vara smärtsamma vilket kan undvikas om ett mindre invasivt test kan visa att förändringen är ofarlig. Vid större slemhinneförändringar så ger provtagning med en borste, en så kallad borstbiopsi, möjlighet att samla celler från flera områden.

Upplysningstjänsten har gjort sökningar (se Bilaga 1) i databaserna Pubmed via Ovid, Embase och Cochrane library. Vi har även sökt publikationer på webbsidor för Socialstyrelsen och HTA-organisationer.

Upplysningstjänsten har tillsammans med frågeställaren formulerat frågan enligt följande PIRO¹:

• Population: Patienter med potentiellt maligna munslemhinnelesioner
• Intervention: Borstbiopsi med efterföljande analys
• Referenstest: Kirurgisk biopsi och histopatologisk undersökning
• Outcome: Sensitivitet och specificitet för oral cancer

Svaret har begränsats till systematiska översikter.

För att vi skulle inkludera en översikt i svaret krävde vi att den var publicerad på engelska eller ett av de skandinaviska språken.

Endast översikter som genomgått en peer review är inkluderade.

För att inkluderas som en systematisk översikt ska författarna ha presenterat en litteratursökning som matchar frågeställningen och är dokumenterad så att det går att bedöma hur väl sökningen täcker området och risken för att den missar relevant litteratur.

^1. PIRO är en förkortning för patient/population, index test, reference test (jämförelsetest) och outcome (utfallsmått).

I en systematisk översikt finns det risk för bias, det vill säga att resultatet blir snedvridet på grund av brister i avgränsning, litteratursökning och hantering av resultatet. Det är därför viktigt att granska metoden i en systematisk översikt. En utredare bedömde risken för bias i översikterna med stöd av SBU:s granskningsmall för att översiktligt bedöma risken för snedvridning/systematiska fel hos systematiska översikter (Bilaga 5). Granskningsmallen har sex steg och bygger på frågorna i AMSTAR granskningsmall [5]. Om översikten inte uppfyllde kraven i ett steg bedömdes den inte vidare i efterföljande steg. En systematisk översikt har bedömts ha måttlig till låg risk för bias om den uppfyller alla kraven till och med steg 4 i SBU:s mall (Bilaga 5 och Faktaruta 2).

Systematiska översikter med måttlig till låg risk för bias beskrivs i text och tabell. De översikter som bedöms ha hög risk för bias presenteras inte i text och tabell eftersom risken för att resultaten är missvisande bedöms vara för hög.

Upplysningstjänstens litteratursökning genererade totalt 303 artikelsammanfattningar (abstrakt) efter dubblettkontroll. Ett flödesschema för urvalsprocessen visas i Bilaga 2. Två utredare på SBU läste alla artikelsammanfattningar och bedömde att 13 översikter kunde vara relevanta för frågan. Dessa översikter lästes i fulltext av två utredare och de översikter som inte var relevanta för frågan exkluderades. Exkluderade artiklar finns listade i Bilaga 3.

Två utredare på Upplysningstjänsten bedömde risken för bias i sex systematiska översikter som var relevanta för frågan och en av dessa bedömdes ha medelhög till låg risk för bias. Resultat och slutsatser från översikten redovisas nedan. Fem översikter bedömdes ha hög risk för bias. Upplysningstjänstens bedömning av risk för bias redovisas i Bilaga 4. Eftersom risken för att resultaten är missvisande bedöms vara hög redovisas inga resultat eller slutsatser ur dessa översikter i Upplysningstjänstens svar.

SBU:s upplysningstjänst redovisar en systematisk översikt med låg risk för bias i svaret (Tabell 1).

Walsh och medarbetare publicerade år 2021 en så kallad Cochrane-översikt där syftet var att utvärdera den diagnostiska tillförlitligheten hos mindre invasiva metoder än kirurgiska biopsier för att diagnostisera oral cancer [6]. Författarna har inkluderat diagnostiska tvärsnittsstudier och randomiserade studier på vuxna personer med potentiellt maligna slemhinneförändringar. Indextesten (testen man ville utvärdera) som ingick i analyserna var vital infärgning av slemhinneförändring i munnen, ljusbaserad analys av slemhinneförändring i munnen och oral cytologisk analys där uppsamlade celler från slemhinneförändringen analyserats utanför munnen. Referenstestet (testet man jämförde mot) i alla studier var vävnadsbiopsi med histopatologisk bedömning där graden av epiteldysplasi bedömts och graderats. Borstbiopsier ingick endast i kategorin oral cytologi och i detta svar kommer endast dessa resultat presenteras. För övriga resultat hänvisar vi till översikten [6]. De ingående studierna är utförda i alla världsdelar utom Afrika.

Av 20 studier som utvärderade diagnostik med oral cytologi var det 16 som använde borstbiopsi för att samla celler till analysen. I de övriga studierna användes istället en spatel eller liknande. De uppsamlade cellerna överfördes till objektglas och analyserades därefter under mikroskop med olika metoder och efter olika infärgningstekniker, oftast med avseende att undersöka morfologi eller DNA-innehåll. I vissa studier gjordes analysen manuellt och i andra studier med hjälp av digital bildanalys. Eftersom man i studierna har använt olika tekniker för analys finns det skillnader mellan vilka kvalitativa och kvantitativa utfallsmått man redovisat, samt vilka tröskelvärden som använts, för att bedöma ett prov som ”positivt”.

Översiktsförfattarna har gjort en syntes av resultaten från alla studier med cytologiska analyser tillsammans, samt en separat analys av resultaten från provtagning med borstbiopsier. Det sammantagna resultatet från 20 studier (24 dataset) och 2 892 slemhinneförändringar, varav 1 496 med dysplasi eller skivepitelcancer, visade på en sensitivitet för oral cytologi på 0,90 (95 % KI, 0,82 till 0,94) och specificitet på 0,94 (95 % KI, 0,88 till 0,97). Översiktsförfattarna bedömer att resultaten har måttlig tillförlitlighet, med ett avdrag för risk för bias i studierna. Det sammantagna resultatet från de 16 studier som analyserat celler samlade med borste från 1 950 slemhinneförändringar, varav 995 med patologisk diagnos, visade på en sensitivitet på 0,91 (95 % KI, 0,81 till 0,96) och specificitet på 0,94 (95 % KI, 0,87 till 0,97) för oral cytologi.

Majoriteten av studierna utfördes på patienter som undersöktes på en sjukhusklinik av specialister och det var stora skillnader mellan studierna gällande prevalensen av oral cancer, från 4 till 97 procent. Både sensitivitet och specificitet påverkas av prevalensen av oral cancer i studiepopulationen. Översiktsförfattarna har gjort beräkningar baserat på incidensen för oral cancer hos patienter inom allmäntandvården i Storbritannien, som är 25 fall av oral cancer per 1 000 funna slemhinnelesioner. Med oral cytologi skulle då 23 av 1 000 slemhinneförändringar diagnostiseras korrekt som oral cancer (sant positiva) medan två fall av oral cancer inte skulle upptäckas (falskt negativa). Av de 1 000 slemhinneförändringarna skulle 917 förändringar diagnostiseras korrekt som icke-cancerösa (sant negativa) medan 58 förändringar felaktigt skulle identifieras som cancer (falskt positiva).

Eftersom majoriteten av de ingående studierna har en högre andel oral cancer i studiepopulationen än vad som förekommer bland de slemhinneförändringar som upptäcks inom allmäntandvården generellt samt att provtagningen utfördes av specialister i de ingående studierna, är det fortfarande osäkert hur resultaten skulle stå sig vid en eventuell implementering av metoden i allmäntandvården. Översiktsförfattarna sammanfattar därför resultaten med att oral cytologi är den mest tillförlitliga metoden av de som studerats i översikten men att diagnostik med cytologiskt prov ännu inte kan ersätta kirurgisk biopsi och histologisk bedömning för diagnostik. Författarna tillägger att eftersom de cytologiska testen hade en relativt hög sensitivitet är det rimligt att tro att icke-invasiva cytologiska test kan komma att rekommenderas i allmäntandvården för en första prioritering av små slemhinnelesioner som bedömts ha låg risk för cancerutveckling.

SBU:s upplysningstjänst inkluderade fem systematiska översikter med hög risk för bias [7] [8] [9] [10] [11]. Resultat och slutsatser presenteras inte i text och tabell eftersom risken för att resultaten är missvisande bedöms vara för hög.

Detta svar är sammanställt av Laura Lintamo (utredare, tf. produktsamordnare), Sara Fundell (projektadministratör), Per Lytsy (intern sakkunnig) samt Irene Edebert (tf. avdelningschef) vid SBU.

1. Cancerregistret: statistikdatabas för cancer. Stockholm: Socialstyrelsen; 1970-. [accessed Dec 15 2021]. Available from: https://sdb.socialstyrelsen.se/if_can/val.aspx.
2. Statistikdatabas för dödsorsaker. Stockholm: Socialstyrelsen; 1997-. [accessed June 11 2021]. Available from: https://sdb.socialstyrelsen.se/if_dor/val.aspx.
3. Regionala cancercentrum i samverkan. Nationellt vårdprogram. Huvud- och halscancer, version 2.2. 2022-01-14. Regionalt cancercentrum Väst: Regionala cancercentrum i samverkan; 2022. [accessed Feb 7 2022]. Available from: https://cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/huvud-och-hals/vardprogram/nationellt-vardprogram-huvud-halscancer.pdf.
4. Chaturvedi AK, Udaltsova N, Engels EA, Katzel JA, Yanik EL, Katki HA, et al. Oral Leukoplakia and Risk of Progression to Oral Cancer: A Population-Based Cohort Study. J Natl Cancer Inst. 2020;112(10):1047-54. Available from: https://doi.org/10.1093/jnci/djz238.
5. Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA, Boers M, Andersson N, Hamel C, et al. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Med Res Methodol. 2007;7:10. Available from: https://doi.org/10.1186/1471-2288-7-10.
6. Walsh T, Macey R, Kerr AR, Lingen MW, Ogden GR, Warnakulasuriya S. Diagnostic tests for oral cancer and potentially malignant disorders in patients presenting with clinically evident lesions. Cochrane Database Syst Rev. 2021;7(7):CD010276. Available from: https://doi.org/10.1002/14651858.CD010276.pub3.
7. Alsarraf AH, Kujan O, Farah CS. The utility of oral brush cytology in the early detection of oral cancer and oral potentially malignant disorders: A systematic review. J Oral Pathol Med. 2018;47(2):104-16. Available from: https://doi.org/10.1111/jop.12660.
8. Omar E. Current concepts and future of noninvasive procedures for diagnosing oral squamous cell carcinoma--a systematic review. Head Face Med. 2015;11:6. Available from: https://doi.org/10.1186/s13005-015-0063-z.
9. Patton LL, Epstein JB, Kerr AR. Adjunctive techniques for oral cancer examination and lesion diagnosis: a systematic review of the literature. J Am Dent Assoc. 2008;139(7):896-905; quiz 93-4. Available from: https://doi.org/10.14219/jada.archive.2008.0276.
10. Trullenque-Eriksson A, Munoz-Corcuera M, Campo-Trapero J, Cano-Sanchez J, Bascones-Martinez A. Analysis of new diagnostic methods in suspicious lesions of the oral mucosa. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2009;14(5):E210-6.
11. Ye X, Zhang J, Tan Y, Chen G, Zhou G. Meta-analysis of two computer-assisted screening methods for diagnosing oral precancer and cancer. Oral Oncol. 2015;51(11):966-75. Available from: https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2015.09.002.

Cochrane Library via Wiley (CDSR, Cochrane Protocols & CENTRAL)

Embase via Elsevier

Ovid MEDLINE(R) ALL <1946 to October 15, 2021

Ej relevant efter läsning av artikel i fulltext

Bilaga 5 Granskningsmall för att översiktligt bedöma risken för snedvridning/ systematiska fel hos systematiska översikter (PDF)