Utvärdering av diagnostiska strategier vid ärftlig tjocktarmscancer (Lynch syndrom)

Lynch syndrom beror på en ärftlig förändring i arvsmassan som ökar risken för flera cancerformer. Den vanligaste är tjocktarms­cancer, men personer med Lynch syndrom löper också ökad risk för bland annat cancer i livmoder, äggstockar och urinvägar. Lynch syndrom orsakar cirka 2–4 procent av tjocktarms­cancer i Sverige. Det finns ett flertal olika gener som orsakar Lynch syndrom. Gemensamt är att mutationer orsakar en genomisk instabilitet som kan avläsas genom analys av mikro­satellit­instabilitet (MSI) i dessa gener.

Syftet med program för att förebygga ärftlig tjocktarms­cancer är att identifiera en grupp bestående av ännu friska personer som har hög risk att utveckla sjukdomen. En utredning vid misstanke om Lynch syndrom omfattar familjeutredning för att identifiera riskfamiljer, genetisk vägledning och molekylärgenetisk diagnostik.

Här sammanfattar och kommenterar SBU en systematisk kunskapsöversikt från National Institute for Health Research i Storbritannien som undersökt tillförlitligheten och kostnads­effektiviteten i olika strategier för att identifiera personer med Lynch syndrom [1]. Strategierna utgår från tester av personer under 50 år med nydiagnostiserad tjocktarms­cancer och deras nära anhöriga. I testerna ingår bland annat genetiska undersökningar.

Kommenterad rapport

Snowsill T, Huxley N, Hoyle M, Jones-Hughes T, Coelho H, Cooper C, et al. A systematic review and economic evaluation of diagnostic strategies for Lynch syndrome. Health Technol Assess 2014;18:1-406.

Publicerad: September 2014 • Senaste sökning: 2012-04-30

SBU:s sammanfattning

Kunskapsöversikten visar att testning av personer yngre än 50 år med nydiagnostiserad tjocktarms­cancer och deras nära anhöriga för Lynch syndrom, inklusive efterföljande kontrollprogram, innebär en låg eller måttlig kostnad per hälsoeffekt (QALY), jämfört med att inte testa.

Översiktens modellanalys, gjord för förhållanden i Storbritannien, visar att de olika strategierna med analys av MSI, IHC och BRAF ger snarlika kostnader per hälsoeffekt. Den mest fördelaktiga strategin i termer av ökad kostnad per QALY startade med IHC, följt av MSI, analys av BRAF-genen och molekylärgenetisk analys (strategi 7). Genetisk analys direkt, med de metoder som används i Storbritannien, medförde en hög kostnad på drygt en miljon kronor per QALY jämfört med den mest fördelaktiga.

Identifiering av familjemedlemmar som har den genetiska förändringen möjliggör sjukdomsförebyggande åtgärder. Livslängden för patient och familjemedlemmar ökade med upp till 1,6 år med testning. Antalet koloskopier ökade samtidigt som antalet nya fall av tjock- och ändtarmscancrar minskade.

SBU:s kommentarer

• I Sverige följer principerna för testning de strategier med MSI, IHC, BRAF som omfattas av rapporten. Dock saknas tydliga svenska rekommendationer om teststrategi hos patienter med tjock- och ändtarmscancer före 50 års ålder.
• Den metodologiska utvecklingen inom DNA-sekvensering har gjort att man i ökande omfattning frångår den strategi som beskrivs i rapporten, det vill säga analys av en eller ett fåtal gener. Istället erbjuds genpaneler där man samtidigt kan analysera ett större antal tjocktarms­cancer­relaterade gener. Testning med så kallade genpaneler eller genlistor erbjuds idag endast för de patienter som på basis av misstanke om ärftlighet söker genetisk rådgivning och befinns uppfylla utredningskriterierna.
• Rapportens författare grundar sig på antagandet att kvinnor efter menopaus som opererat bort livmoder och äggstockar inte får nedsatt livskvalitet på lång sikt. Detta har betydelse för rapportens slutsatser. Om istället livskvaliteten antas sjunka blir ingen testning den mest fördelaktiga strategin.

Sammanfattning av originalrapporten

Om studierna i originalrapporten

Diagnostisk tillförlitlighet

Den systematiska översikten baseras på en tidigare systematisk översikt från amerikanska Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) 2007 [2] med tillägg av senare studier identifierade vid en uppdaterad sökning utförd till och med februari 2012. Sammantaget inkluderades 10 studier med varierande studieupplägg från den tidigare översikten (n=606) samt ytterligare 9 studier (n=1 355) av senare datum som utvärderat diagnostisk tillförlitlighet av Lynch syndrom. Majoriteten av studierna var utförda i Europa (11 studier) medan övriga var utförda i USA (5 studier), Australien (2 studier), Kanada (1 studie) samt en internationell studie (USA, Kanada och Australien). De inkluderade studierna är publicerade mellan 1998 och 2012.

Sammanlagt ingick cirka 1 800 personer under 50 år med diagnostiserad tjocktarms­cancer samt personer som enligt kliniska bedömningskriterier bedömdes ha hög risk för ärftlig tjock- och ändtarmscancer.

I studierna jämfördes indextesten immunohistokemisk analys (IHC) och/eller mikrosatellit stabilitetsanalys (MSI) med referensmetoden genetisk sekvensering. IHC och MSI undersöktes i 14 respektive 12 studier. Rapportens primära utfallsmått var testernas sensitivitet och specificitet. De flesta inkluderade studier innehöll få deltagare och rapporterades ha olika typer av kvalitetsbrister. Få studier fokuserade på oselekterade patienter med tjock- och ändtarmstarmscancer. Referenstesten utfördes oftast bara på patienter där indextesten gett indikation om Lynch syndrom. Samtidigt rapporterades det endast i få fall om indextesternas reproducerbarhet, om bedömningarna gjordes anonymiserat samt om indextesternas resultat (IHC) verifierades av ytterligare en bedömare.

Kostnadseffektivitet

Rapportens hälsoekonomiska analys består av en litteratur­översikt av hälsoekonomiska studier och av en hälsoekonomisk modellstudie för att spegla förhållanden i Storbritannien. Analysen inkluderade både diagnostiken av Lynch syndrom bland personer med tjocktarm- och ändtarmscancer och deras anhöriga och det efterföljande kontrollprogrammet. För personerna med Lynch syndrom studerades kontrollprogram för tidig upptäckt av tjock- och ändtarmstarmscancer samt endometriecancer (cancer i livmoderslemhinnan).

I översikten hittades 32 kostnads­effektivitets­analyser och fyra översikter. Av dessa studerade 15 enbart identifiering av Lynch syndrom, fyra studerade enbart kontrollprogram för personer med Lynch syndrom och 13 studier studerade båda aspekterna. De flesta av dessa studier var modellanalyser. Studiernas kvalitet bedömdes med en checklista och generellt bedömdes kvalitetskriterierna vara uppfylla. De fyra översikterna användes för att kontrollera att alla relevanta primärstudier hade identifierats i litteratursökningen.

Den hälsoekonomiska modellanalysen innefattade teststrategi respektive effekten av förebyggande åtgärder. En kortsiktig modell över teststrategier av Lynch syndrom bland personer med tjock- och ändtarmscancer före 50 års ålder och deras nära anhöriga gav data som användes i en långsiktig modell som belyste behandling av tjock- och ändtarmscancer och endometriecancer och kontrollprogram i ett livstidsperspektiv.

Totalt analyserades 8 möjliga teststrategier. Strategi 1 innebar ingen testning, strategi 2–7 var olika varianter av testsekvenser som startade med en analys av tumörvävnaden med IHC (strategi 2, 3, 7) eller MSI (strategi 4, 5, 6) och alla avslutades med genetisk analys, medan strategi 8 var genetisk analys direkt. Den genetiska analysen antogs i rapporten göras i två steg; först med en test för tre mutationer (MLH1, MSH2, MSH6), och om det var normalt ett test för en annan mutation (PMS2). Modellen antog att varje person under 50 år med nydiagnosticerad tjocktarms­cancer som även diagnostiseras med Lynch syndrom har fem nära anhöriga som även de testas för Lynch syndrom.

Denna kommentar fokuserar på att besvara två frågeställningar, baserade på resultat som hämtas ur översikten:

• Är testning för Lynch syndrom hos patienter med tjock- och ändtarmscancer och deras anhöriga kostnadseffektivt jämfört med ingen testning?
• Är testning med genetisk analys för Lynch syndrom hos patienter med tjock- och ändtarmscancer och deras anhöriga (strategi 8) kostnadseffektivt jämfört med andra teststrategier?

Resultat

Diagnostisk tillförlitlighet

Eftersom flertalet studier inte var direkt jämförbara på grund av olika studieupplägg kunde inga sammanvägda analyser redovisas. Studierna har använt olika markörer vid testning av MSI och analyserat olika MMR-proteiner vid IHC-testning.

Den tidigare översikten från AHRQ redovisade följande resultat avseende variation i sensitivitet och specificitet mellan de olika studierna [2]. Som referenstest användes genetisk sekvensering.

Sammantaget visar de nytillkomna studierna följande resultat avseende variation i sensitivitet och specificitet. Som referenstest användes genetisk sekvensering.

Kostnadseffektivitet

Litteraturöversikten drog slutsatsen att det är kostnads­effektivt att testa för Lynch syndrom jämfört med att inte göra det. Däremot var det bristande samstämmighet över vilken strategi eller individuella test som är de mest kostnads­effektiva att använda.

Även den hälsoekonomiska modellanalysen visade att kostnaden är låg eller måttlig med att testa för Lynch syndrom jämfört med att inte att testa, se Tabell 3. Kostnads­effektivitets­kvoten (ICER), se Faktaruta 5, för olika teststrategier låg mellan cirka 75 000 och 135 000 kronor per QALY jämfört med att inte testa alls (strategi 1). Den högsta kostnaden per QALY gällde genetisk analys (strategi 8).

När de olika teststrategierna jämfördes med varandra visades fyra strategier vara de bästa i termer av QALYs och kostnader, se andra delen av Tabell 3. Det mest fördelaktiga valet ur kostnads­effektivitets­synpunkt enligt kunskapsöversikten var IHC följt av MSI, BRAF och genetisk analys (strategi 7), med en måttlig kostnad på cirka 360 000 per QALY jämfört med strategi 5 (MSI följt av BRAF och genetisk analys). Genetisk analys direkt (strategi 8) gav en högre kostnad men även något fler QALYs jämfört med den mest fördelaktiga strategin (strategi 7), med en mycket hög kostnad på strax över en miljon kronor per QALY.

Kostnads­effektiviteten i de olika strategierna beror på flera faktorer:

• kostnader för testerna,
• kostnader för att behandla tjock- och ändtarms­cancer och endometriecancer,
• kostnader för ingreppen koloskopi och borttagande av livmoder/äggstockar i kontrollprogrammet och förluster av livskvalitet på grund av ingreppen,
• andelen med Lynch syndrom bland de testade med tjocktarms­cancer och deras anhöriga,
• den övre åldersgränsen för när testningen för Lynch syndrom bland insjuknade i tjocktarms­cancer startar.

Dessa och andra faktorer studeras noggrant i flera alternativa analyser, så kallade känslighetsanalyser.

Kostnaderna för de olika testerna låg mellan 4 200 och 11 000 kronor per person med tjocktarms­cancer, med den högsta kostnaden för genetisk analys (strategi 8). En halvering av testkostnaderna visade sig i känslighets­analyserna inte påverka kostnads­effektiviteten av genetisk analys. Faktorn med störst påverkan på kostnads­effektiviteten var livskvaliteten efter borttagande av livmoder och äggstockar. Grundanalysen antar att operationen inte påverkar kvinnornas livskvalitet alls på lång sikt, eftersom kvinnorna är över 45 år och i eller nära klimakteriet då operationen genomförs. Om istället livskvaliteten antas sjunka med 0,1 (till exempel från 0,8 till 0,7) blir ingen testning (strategi 1) den mest fördelaktiga strategin.

En annan känslighets­analys studerade hur åldersgränsen för start av testning av personer med nydiagnostiserad tjocktarms­cancer påverkar resultaten. Om åldersgränsen höjs från 50 år till 60 år ökar antalet som testas avsevärt, eftersom förekomsten av tjocktarms­cancer ökar. Då stiger ICER för alla strategier, och kostnaden per QALY för genetisk analys direkt (strategi 8) jämfört med ingen testning ökar till cirka 215 000 kronor, dock fortfarande en måttlig kostnad i Sverige.

SBU:s granskning av originalrapporten

Vid SBU:s genomgång av originalrapporten användes en granskningsmall för systematiska översikter som kallas AMSTAR [3]. Granskningen visade att litteratur­sökning, studieurval och dataextraktion uppfyllde definierade kvalitetskrav för en systematisk översikt.

Den hälsoekonomiska analysen kvalitets­granskades med hjälp av SBU:s mall för hälsoekonomiska modellstudier. Analysens ekonomiska aspekter bedöms hålla en hög kvalitet. Överförbarheten av resultaten till Sverige bedöms hålla en medelhög kvalitet eftersom den är gjord för brittiska förhållanden och ur ett hälso- och sjukvårdsperspektiv snarare än ur ett samhällsperspektiv. Diagnostik­tillförlitligheten (specificitet och sensitivitet) i de modellerade strategierna påverkas av att testerna som ingår i strategierna enbart har testats enskilt, så tillförlitligheten i strategierna har inte studerats.

Faktarutor

Lästips

• Svensk Förening för Medicinsk Genetik. Riktlinjer för ärftlig kolorektalcancer (http://sfmg.se).

Referenser

1. Snowsill T, Huxley N, Hoyle M, Jones-Hughes T, Coelho H, Cooper C, et al. A systematic review and economic evaluation of diagnostic strategies for Lynch syndrome. Health Technol Assess 2014;18:1-406.
2. Bonis PA, Trikalinos TA, Chung M, Chew P, Ip S, DeVine DA, et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer: diagnostic strategies and their implications. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2007;1-180.
3. Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA, Boers M, Andersson N, Hamel C, et al. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Med Res Methodol 2007;7:10.

Bindningar och jäv

Sakkunniga och granskare har i enlighet med SBU:s krav inlämnat deklaration rörande bindningar och jäv. Dessa dokument finns tillgängliga på SBU:s kansli. SBU har be­dömt att de förhållanden som redovisas där är förenliga med kraven på saklighet och opartiskhet.