Läkemedel för att förebygga och behandla posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) hos vuxna

Inledning

Här sammanfattar och kommenterar SBU en systematisk översikt från National Institute for Health and Care Excellence (NICE) som utvär­derat effek­terna av läke­medel för att före­bygga eller behandla post­trau­matiskt stres­syndrom (PTSD) hos vuxna. PTSD kan upp­komma efter påfres­tande, livs­hotande och trau­ma­tiska händelser som katastrofer, olyckor, våld, sexuella över­grepp och psykisk eller fysisk miss­handel. Symtom på PTSD är att man åter­upp­lever den trau­matiska händel­sen, und­viker situa­tioner eller sinnes­intryck som påminner om traumat, får nega­tiva tankar och sinnes­stämningar samt blir över­spänd eller lätt­skrämd (se Faktaruta 1). PTSD kan leda till annan psykisk ohälsa och sjukdom [1].

Kommenterad rapport

National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Post-­traumatic stress disorder: [A] Evidence reviews for pharmac­ological interventions for the preven­tion and treatment of PTSD in adults. NICE guideline NG116 Evidence reviews.

Publicerad: December 2018

Senaste sökning: 2018-01-29

SBU:s sammanfattning

NICE-rapporten visar att det är möjligt att behand­ling med SSRI-läkemedel (sertralin, flouxetin och paroxetin) minskar symtom på post­trauma­tiskt stressyndrom (PTSD) och ökar antalet personer som till­frisknar jämfört med placebo efter 8–13 veckors behand­ling. Det går däremot inte att bedöma om man kan före­bygga PTSD med läkemedel. Många läke­medel och läke­medels­klasser har stude­rats som före­byggande behand­ling samt behand­ling vid diag­nos­tiserad PTSD, exempelvis andra anti­depres­siva, anti­epilep­tiska, anti­psyko­tiska och anxioly­tiska läke­medel. De flesta studier är dock små med låg kvalitet och det är oftast bara en studie per läke­medel, vilket gör att man inte kan dra några säkra slut­satser om vilka effekter andra läke­medel än SSRI har.

SBU:s kommentarer

• Behandling med SSRI-läke­medel (sertralin, paroxetin och fluoxetin) gjorde att fler personer med post­trauma­tiskt stressyndrom (PTSD) gick i remission efter 8–12 veckors behand­ling, från 19,2 procent till 29,8 procent (cirka 1 av 10 till­frisknar efter avslutad behand­ling). Kliniker­skatt­ningar och patient­skatt­ningar av PTSD-symtom visade ungefär lika­dana effekt­storlekar. I Socialstyrelsens natio­nella rikt­linjer för depres­sion och ångest rekommen­deras i första hand psyko­logiska behand­lings­metoder vid PTSD (prio 3) [2]. Läkemedelsbehandling med SSRI-läkemedel har prio 5.
• Doserna i studierna av SSRI-läke­medlen överens­stämmer med de svenska rekommen­derade doserna för att behandla depres­sion och ångest­syndrom, inklusive PTSD. Paroxetin och sertralin har PTSD som god­känd behand­lings­indikation.
• PTSD är ett komplext tillstånd med många olika symtom och svårighetsgrader vid till exempel komplexa, upprepade trauman (se Faktaruta 1). Det behövs mer forskning för att få en djupare kunskap om vilka effekter SSRI-läke­medel har, framför allt på längre sikt (över ett år). Det behövs även studier som jämför SSRI-läkemedel med psykologisk behand­ling samt som tillägg vid psyko­logisk behand­ling eller när psyko­logisk behand­ling inte har haft effekt för att tydlig­göra läke­medlens plats i behand­lingen av PTSD.
• Bensodiazepiner och andra anxio­lytiska läke­medel har endast studerats i liten omfattning vid PTSD och man kan därför inte dra några säkra slut­satser om deras effekter.

Sammanfattning av originalrapporten

Om studierna i originalrapporten

Studierna i denna syste­matiska över­sikt av NICE har utvärderat läke­medels­behand­ling för vuxna med risk för att utveckla kliniskt post­trau­matiskt stressyndrom (PTSD) på grund av trauma samt för vuxna som redan utvecklat kliniskt doku­men­terad PTSD. I de inklu­derade studierna kan trauman vara både enskilda och upp­repade händelser och exem­pelvis om­fatta svåra olyckor, natur­katast­rofer, att vara utsatt för eller bevittna våld och andra över­grepp. Studierna har genom­förts inom alla världs­delar.

Sammanlagt inklude­rades 33 randomi­serade kontrol­lerade studier med 4 681 del­tagare. Totalt exklu­derades 88 studier vid full­text­läsning på grund av till exempel fel publika­tions­typ, utfalls­mått eller studie­design.

Följande läke­medel inklu­derades i NICE-rapporten:

• SSRI-läkemedel (fluoxetin, paroxetin, sertralin)
• Tricykliska anti­depressiva läke­medel (amitriptylin, imipramin)
• MAO-hämmare (brofaromin, phenelzin)
• SNRI-läke­medel (venlafaxin)
• Andra anti­depressiva läke­medel (mirtazapin, nefazodon)
• Anti­epileptiska läke­medel (karbamazepin, divalproex, lamotrigin, tiagabin, topiramat)
• Anti­psykotiska läke­medel (olanzapin, risperidon)
• Anxiolytiska läke­medel (buspiron)
• Benzodiazepiner (alprazolam, klonazepam, diazepam, lorazepam)
• Andra läke­medel (klonidin, kortisol, d-cycloserin, ketamin, MDMA, neuropeptide-Y, oxytocin, prazosin, propranolol)

Utfallsmått

Följande utfalls­mått inklu­derades i NICE-över­sikten: PTSD-diagnos eller post­trau­matiska symtom, acceptans och tole­ra­bilitet, dis­sociativa symtom, funktio­na­litet inom olika livs­områden, sömn­svårig­heter, livs­kva­litet samt annan psykisk ohälsa.

Sammanfattning av resultaten

Nedan samman­fattas de resultat som bedömdes ha låg till­för­lit­lighet eller högre enligt NICE:s evidens­gradering (se Faktaruta 2 om GRADE). SBU redo­visar endast utfalls­mått som avser det primära utfalls­måttet PTSD och har inte inklu­derat resultat som bygger på en enstaka studie eller studier med få deltagare¹. Resul­taten presen­teras utför­ligt i Bilaga 1.

Behandling vid kliniskt säkerställd PTSD

• Den summerade effekten för olika SSRI-läke­medel (sertralin, fluoxetin och paroxetin) innebar minskad själv­skattad PTSD jämfört med placebo (16 studier, n=3 593) (SMD –0,26, 95 % KI, –0,39 till –0,14) efter 10–12 veckors behand­ling (låg till­för­lit­lighet ).
• Den summerade effekten för olika SSRI-läke­medel (sertralin, fluoxetin och paroxetin) inne­bar att fler personer hamnade i kliniker­skattad remis­sion (det vill säga skattades mindre än 20 på CAPS-skalan eller upp­fyllde inte diag­nos­tiska kri­terier för PTSD) jämfört med placebo (5 studier, n=1 527) 59/1 000 fler (95 % KI, från 13/1 000 till 113/1 000 fler) efter 8–12 veckors behand­ling (låg till­för­lit­lighet ).
• Den summerade effekten för olika SSRI-läke­medel (sertralin, fluoxetin och paroxetin) blev att fler personer för­bätt­rades i sina PTSD-symtom (det vill säga mer än 30 % för­bättring på CAPS-skalan eller IES-R, mer än 50 % för­bättring på TOP8 eller mycket för­bättrad eller väldigt mycket för­bättrad på CGI-I-skalan) jämfört med placebo (11 studier, n=2 155), 143/1 000 fler (95 % KI, från 82/1 000 till 213/1 000 fler) efter 10–12 veckors behand­ling (låg till­för­lit­lighet ).
• Det var ingen skillnad mellan personer som fått SSRI-läke­medel (sertralin, fluoxetin och paroxetin) ihop med trauma­fokuserad KBT och personer som fått enbart trauma­fokuserad KBT (2 studier, n=222) (SMD –0,1, 95 % KI, –0,39 till 0,18) avseende själv­skattade symtom på PTSD efter 12–26 veckors behand­ling (låg till­för­lit­lighet ).
• Det var ingen skillnad mellan personer som fått D-cycloserin ihop med expo­nerings­terapi och personer som fått placebo och expo­nerings­terapi avseende själv­skattade symtom på PTSD efter 3–10 veckor (2 studier, n=199, SMD 0,17, 95 % KI, –0,45 till 0,78, låg till­för­lit­lighet ) eller efter 13 veckor (2 studier, n=173, SMD 0,17, 95 % KI, –0,22 till 0,57, måttlig till­för­lit­lighet ) samt även för kliniker­skattade symtom på PTSD efter 3–13 veckors behand­ling (2 studier, n=173, SMD 0,18, 95 % KI, –0,22 till 0,55, låg till­för­lit­lighet ) samt avseende andel personer i remission efter 6 till 10 veckor (3 studier, n=198) (46/1 000 fler i kontroll­gruppen, 95 % KI, från 92 färre till 370 fler, låg till­för­lit­lighet ).

^1. Vid en enstaka liten studie bedömer SBU att det veten­skap­liga under­laget i normal­fallet har mycket låg till­för­lit­lighet ().

Original­rapportens slut­satser och rekommen­da­tioner

NICE:s slut­satser och rekommen­da­tioner är resul­tatet av diskus­sioner och tolk­ningar som dess kommitté har gjort. NICE har utifrån ett engelskt hälso- och sjuk­vårds­perspek­tiv gjort prio­rite­ringar av hur resurser ska användas (personal, lokaler, appa­ratur) och över­vägan­den kring terapi­tradi­tioner, ekono­miskt utrymme, etiska och sociala fakto­rer med mera. De prio­rite­ringar som NICE gör utgår där­med inte enbart från det veten­skap­liga under­laget utan inne­fattar även andra hänsyns­taganden. SBU har inte granskat eller tagit ställ­ning till NICE:s prio­rite­ringar eller rekommen­da­tioner, utan foku­serar på det veten­skap­liga under­laget. NICE:s rekommen­da­tioner redo­visas endast som infor­mation till läsaren. Obser­vera att NICE också drar slut­satser från veten­skap­ligt under­lag med mycket låg till­för­lit­lighet, vilket SBU inte gör.

Läke­medel för att före­bygga PTSD efter en eller flera trauma­tiska händelser

• Enligt kommittén över­vägde poten­tiella negativa effekter den even­tuella nyttan av läke­medels­behand­ling (escitalopram, hydrokortison, propranolol, bensodiazipiner och anti­epileptika) för att före­bygga att personer utvecklar PTSD efter ett trauma.

Läkemedel för att behandla kliniskt dokumen­terad PTSD

• Kommittén menar att det är moti­verat att rekommen­dera SSRI-läke­medel för personer som föredrar läke­medel framför psyko­logisk behand­ling. På grund av det begrän­sade veten­skap­liga under­laget vill man dock för­tydliga att SSRI-läke­medel inte ska vara första­hands­val för patien­ter som kan tänka sig psyko­logisk behand­ling utan ”över­vägas”. Kommittén rekommen­derar inte något speciellt SSRI-läke­medel, utan hän­visade till behand­lande läkare. Kommittén gav inga rekommen­da­tioner om behand­ling med SSRI-läke­medel som tillägg till trauma­foku­serad KBT eller om SSRI-läke­medel som under­hålls­behand­ling mot återfall i PTSD.
• Kommittén påpekade att det var nöd­vändigt att vara för­siktig med rekommen­da­tioner av andra läke­medel på grund av det finns ett robustare veten­skap­ligt under­lag för SSRI-läke­medel och psyko­logisk behand­ling. Kommittén menar dock att SNRI-läke­medlet venlafaxin kan över­vägas vid PTSD. Trots svagt stöd (mycket låg till­för­lit­lighet) anger kommittén att det inte finns något som tyder på att venlafaxin har nega­tiva effekter. Kommittén uttryckte även att anti­psyko­tiska läke­medel kan över­vägas vid PTSD, antingen som enskild behand­ling eller som tillägg till andra läke­medel. Kommittén anger dock att anti­psyko­tiska läke­medel har ett svagare stöd än SSRI-läke­medel och psyko­logiska metoder och därför inte ska vara första­hands­val vid PTSD, utan över­vägas som ett komple­ment till psyko­logisk behand­ling eller när patienten inte svarar på annan läke­medels­behand­ling. Vidare menar kommittén att anti­psyko­tiska läke­medel endast bör ges inom ramen för specia­list­vård eller efter specia­list­konsul­ta­tion.

Behov av framtida forskning enligt originalrapporten

Originalrapporten redogör inte för några framtida forskningsbehov.

SBU:s granskning av originalrapporten

Vid SBU:s genomgång av NICE-rapporten användes en gransk­ning­small för syste­matiska över­sikter som kallas AMSTAR. Gransk­ningen visade att littera­tur­sökning, studie­urval och data­extrak­tion upp­fyllde SBU:s kvali­tets­krav för en syste­matisk över­sikt. SBU har inte granskat över­siktens evidens­grade­ring utan accep­terat denna med undan­tag för när det gäller enstaka studier med få del­tagare.

Faktaruta 1 Post traumatiskt stressyndrom (PTSD)

Tillståndet post­traumatiskt stressyndrom (PTSD) kan uppstå efter att en person har drabbats av eller bevittnat ett trauma. Traumat kan bestå av en avgränsad händelse, som till exempel en trafik­olycka, en brand eller ett rån (enkla trauman), eller av upp­repade händel­ser med skad­lig emotionell och kog­nitiv på­verkan under en lång period där det varit svårt eller omöj­ligt att und­vika eller fly från situa­tionen. Det kan till exempel vara tortyr, slaveri, folk­mord, lång­varigt och upp­repat våld i nära rela­tioner, sexuella eller fysiska över­grepp (komp­lexa trauman). Post­trau­ma­tiskt stressyndrom (PTSD) utmärks av

• påträngande minnen som är as­socierade med den trauma­tiska händelsen eller händel­serna
• undvikande av tankar, minnen, händel­ser, situa­tioner eller personer som kan påminna om händelsen
• försämrade kogni­tiva funk­tioner och nega­tiva föränd­ringar i sinnes­stäm­ning
• överspändhet som till exempel irri­tabi­litet och arg­sinthet, lätt­skrämd­het, över­driven vak­samhet eller koncentra­tions­svårig­heter.

I forskning används utöver de diag­nos­tiska klassi­fi­cerings­systemen DSM eller ICD även olika validerade skalor som mäter graden av post­trau­matiska stressymtom, det vill säga om personen har fler eller färre symtom.

Faktaruta 2 Evidensgradering enligt GRADE

En systematisk littera­tur­översikt väger samman resultat från olika studier. SBU använder det inter­na­tionellt utarbetade GRADE-systemet för att göra en struk­turerad bedöm­ning av till­för­lit­lig­heten (evidens­styrkan) hos varje samman­vägt del­resul­tat (utfall) i över­sikten. Den sakliga grunden för värde­ringen ska redo­visas tydligt så att det är möjligt för andra att granska och göra sin egen bedömning.

Bedömningen av till­för­lit­lighet inne­fattar, för varje samman­vägt del­resultat:

• hur stor risken är för syste­matiska fel i studierna (engelska: bias, sned­vridning),
• hur mycket studierna mot­säger varandra (engelska: inconsistency, bristande sam­stämmighet),
• i vilken grad som de studerade för­hållan­dena skiljer sig från den aktuella frågan (engelska: indirectness, bristande över­förbarhet),
• hur stor den statistiska osäker­heten är (engelska: imprecision, bristande precision) samt
• hur stor risken är för sned­vriden publice­ring av studier och resultat (engelska: publication bias).

Hänsyn tas också till storleken på del­resul­tatet, eventuellt sam­band mellan dos och respons samt i vilken rikt­ning som tänkbara sned­vridande faktorer kan förväntas verka.

För mer detaljerad beskriv­ning se metodboken [3]. Till­för­lit­ligheten graderas i fyra nivåer:

() Det samman­vägda resul­tatet har hög till­för­lit­lighet (Bedöm­ningen är att resul­tatet stämmer)

() Det samman­vägda resul­tatet har mått­lig till­för­lit­lighet (Bedöm­ningen är att det är tro­ligt att resul­tatet stämmer)

() Det samman­vägda resul­tatet har låg till­för­lit­lighet (Bedöm­ningen är att det är möj­ligt att resul­tatet stämmer)

() Det samman­vägda resul­tatet har mycket låg till­för­lit­lighet (Det går inte att bedöma om resul­tatet stämmer)

När det helt saknas studier som upp­fyller inklu­sions­krite­rierna anges ”studier saknas”, utan grade­ring av till­för­lit­ligheten.

Lästips

Steingrimsson S, Bilonic G, Ekelund A-C, Gondinger J, Larson T, Stadig I, Svensson M, Vukovic IS, Wartenberg C, Wrede N, Bernhardsson S. EEG-based neurofeedback as treatment for post-traumatic stress disorder [EEG-baserad neurofeedback som behandling för post-traumatiskt stressyndrom]. Göteborg: Västra Götalandsregionen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, HTA-centrum; 2019.Regional activity-based HTA 2019:105.

SBU. Psykologiska och psykosociala insatser för att förebygga posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) hos barn och unga. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); 2019

SBU. Psykologisk, psykosocial och farmakologisk behandling för att behandla posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) hos barn och unga. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); 2019

SBU. Psykologiska behandlingar vid posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) hos flyktingar och asylsökande. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); 2019

Referenser

1. Alisic E, Zalta AK, van Wesel F, Larsen SE, Hafstad GS, Hassanpour K, et al. Rates of post-traumatic stress disorder in trauma exposed children and adolescents: meta-analysis. Br J Psychiatry 2014;204:335-40.
2. Socialstyrelsen. Vård vid depression och ångestsyndrom – Stöd för styrning och ledning. Nationella riktlinjer 2017. Stockholm: Socialstyrelsen; 2017. ISBN 978-91-7555-436-5.
3. SBU. Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården: En handbok. Tredje upplagan. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU). Hämtad från www.sbu.se/metodbok den 20 november 2019.

Projektgrupp och granskare

Sakkunnig

Sigurd Vitols, medicinsk sakkunnig

SBU

Lina Leander, projektledare

Caroline Jungner, projektadministratör

Granskare

Mussie Msghina, MD, PhD, docent, Senior Lecturer, Örebro University, School of Medical Sciences

Bindningar och jäv

Sakkunniga och granskare har i enlig­het med SBU:s krav inlämnat deklara­tion rörande bind­ningar och jäv. Dessa dokument finns till­gäng­liga på SBU:s kansli. SBU har bedömt att de för­hållanden som redo­visas där är fören­liga med kraven på sak­lighet och opartisk­het.

Bilaga 1 Tabeller över resultaten