Behandling med hyaluronsyra vid torra ögon

Publicerad: 19 november 2024

Fråga och sammanfattning

Fråga

Vilken sammanställd forskning finns om effekter av ögondroppar innehållande hyaluronsyra som behandling vid torra ögon?

Frågeställare: Överläkare, Region Kronoberg

SBU:s upplysningstjänst har efter litteratursökning, relevansgranskning och bedömning av risk för bias redovisat en översikt i svaret. Översikten publicerades år 2016 och författarnas frågeställning gällde nytta och risker med alla receptfria tårersättningsmedel vid torra ögon. Hyaluronsyra jämfördes med fyra olika preparat i åtta studier som inkluderats i översikten. I enbart ett fall, där hyaluronsyra jämfördes med 0,5 procent karboximetylcellulosa, kunde resultaten från två liknande studier vägas samman i en metaanalys. Författarna drog slutsatsen att det inte fanns någon statistisk säkerställd skillnad mellan preparaten mätt som patientskattade symtom. Författarna redovisade även resultat för jämförelser mellan hyaluronsyra och andra preparat där underlaget inte räckte för att sammanställa metaanalyser. Resultaten för dessa jämförelser rapporterade i stort inga statistiskt säkerställda effekter av hyaluronsyra jämfört med andra preparat.

Författarnas slutsatser har inte analyserats utifrån svenska förhållanden. Upplysningstjänsten har även identifierat sju relevanta systematiska översikter som bedömts ha hög risk för bias. Författarnas slutsatser i dessa sju översikter redovisas därför inte i svaret.

Upplysningstjänsten har även identifierat 28 artiklar från primärstudier, publicerade efter år 2016, vilka har undersökt hyaluronsyra i jämförelse med andra ögondroppar. Primärstudier granskas dock inte av Upplysningstjänsten med avseende på risk för bias och därför redovisas inga resultat eller slutsatser från dessa studier i svaret.

Faktaruta 1 Om SBU:s upplysningstjänst.

På SBU:s upplysningstjänst identifierar och redovisar vi publicerade systematiska översikter^* som svar på en avgränsad fråga.
Vi bedömer risken för bias (snedvridning eller systematiska fel) i systematiska översikter och presenterar författarnas slutsatser från översikter med låg eller måttlig risk för bias.
I Upplysningstjänstens svar väger vi inte samman resultat och bedömer heller inte grad av vetenskaplig tillförlitlighet.
Upplysningstjänsten identifierar publikationer från primärstudier^** då det är relevant men gör ingen bedömning av risk för bias hos dessa och av den anledningen presenteras inga resultat.
Vid behov bedömer vi kvalitet och överförbarhet av resultat i hälsoekonomiska studier.

* Sammanställning av resultat från sådana studier som med systematiska och explicita metoder har identifierats, valts ut och bedömts kritiskt och som avser en specifikt formulerad fråga.

** En primärstudie är en vetenskaplig undersökning som innebär insamling och analys av originaldata. Primärstudier skiljer sig från sekundärstudier (t ex systematiska översikter), som innebär att tidigare insamlade data analyseras igen utifrån till exempel en ny forskningsfråga eller ett nytt perspektiv.

Bakgrund

Torra ögon uppstår när tårvätskan, som skyddar hornhinnan och slemhinnorna runt ögat, minskar i mängd eller får försämrade egenskaper. Försämringar av tårvätskan kan bero på faktorer som ålderrelaterade förändringar i ögonens körtlar, användning av kontaktlinser och allergier. Detta kan leda till irritation, försämrad syn och skador på ögonen [1]. Torra ögon är en vanlig åkomma som beräknas förekomma hos cirka 12 procent av världens befolkning [2]. Långvarig ögontorrhet kallas ibland keratoconjunctivitis sicca.

En vanlig behandling vid torra ögon är att tillföra tårsersättning för att på så sätt stärka och öka mängden tårvätskan. Hyaluronsyra är ett ämne som förekommer i tårersättning och admininsteras ofta i form av ögondroppar. Hyalyuronsyra binder vattenmolekyler och finns naturligt i tårvätskan och andra delar av kroppens vävnader [3]. Ögondroppar med hyaluronsyra går att köpa receptfritt i olika koncentrationer på apotek i Sverige.

Frågeställning och avgränsningar

Upplysningstjänsten har tillsammans med frågeställaren formulerat frågan enligt följande PICO¹:

Population: Personer med torra ögon (ICD-10: H04.1)

Intervention: Ögondroppar med hyaluronsyra som används vid egenvård

Control: Andra ögondroppar som används vid egenvård av torra ögon

Outcome: Mått och skattningar på torra ögon

Upplysningstjänsten har gjort sökningar (Bilaga 1) i databaserna MedLine (Ovid) och Scopus samt i INAHTA²:s databas för HTA³-rapporter.

Litteratursökningen avseende primärstudier har begränsats till artiklar publicerade från år 2016 och framåt.

Upplysningstjänsten inkluderar artiklar publicerade i vetenskapliga tidskrifter samt systematiska översikter och rapporter från myndigheter och HTA-organisationer, som är publicerade på engelska eller ett av de skandinaviska språken.

^1. PICO är en förkortning för patient/population/problem, intervention (insats, behandling) /, comparison/control (jämförelseintervention (insats, behandling)) och outcome (utfallsmått).

^2. International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA)

^3. Utvärdering av hälso- och sjukvårdens (och i SBU:s fall socialtjänstens) metoder (engelska: Health Technology Assessment)

Bedömning av risk för bias

I en systematisk översikt finns det risk för bias, det vill säga att resultatet blir snedvridet på grund av brister i avgränsning, litteratursökning och hantering av resultatet. Det är därför viktigt att granska metoden i en systematisk översikt. Två utredare bedömde risken för bias i översikterna med stöd av SBU:s granskningsmall för att översiktligt bedöma risken för snedvridning/systematiska fel hos systematiska översikter (Bilaga 6). Granskningsmallen har sex steg och bygger på frågorna i AMSTAR granskningsmall [4]. Om översikten inte uppfyllde kraven listade i de tre första stegen bedömdes den ha hög risk för bias och granskades inte vidare. En systematisk översikt bedöms ha måttlig risk för bias om den uppfyller alla kraven till och med steg 4, och låg om den uppfyller samtliga steg i SBU:s mall (Bilaga 6 och Faktaruta 2).

Systematiska översikter med måttlig eller låg risk för bias beskrivs i text och tabell. De översikter som bedöms ha hög risk för bias presenteras inte i text och tabell eftersom risken för att resultaten är missvisande bedöms vara för hög.

Primärstudier bedöms inte för risk för bias av SBU:s upplysningstjänst eftersom det ställer krav på sakkunskap inom forskningsområdet. Det är därför möjligt att flera av de relevanta primärstudier som inkluderats i svaret kan ha högre risk för bias än de studier som SBU inkluderar i andra rapporter.

Faktaruta 2 Bedömning av risk för bias.

Risken för bias avser den vetenskapliga kvaliteten hos en systematisk översikt och dess förmåga att besvara en viss fråga på ett tillförlitligt och transparent sätt. En översikt som bedömts ha låg till måttlig risk för bias uppfyller följande:

En tydligt definierad frågeställning
En välgjord litteratursökning som matchar frågeställningen och är dokumenterad så att den kan återskapas.
Studiernas relevans har granskats av minst två personer oberoende av varandra
De inkluderade studiernas resultat och karakteristika finns redovisade
De inkluderade studiernas risk för bias har granskats och dokumenterats
En sammanvägd beskrivning av resultatet finns gjord, antingen i form av metaanalys, metasyntes eller enbart beskrivning på det sätt som var lämpligast utifrån de inkluderade studierna.

Resultat från sökningen och bedömning av risk för bias

Upplysningstjänstens litteratursökning för systematiska översikter genererade totalt 54 artiklar efter dubblettkontroll. Ett flödesschema för urvalsprocessen visas i Bilaga 2. Två utredare på SBU läste alla artikelsammanfattningar och bedömde att 24 översikter kunde vara relevanta för frågan. Dessa artiklar lästes i fulltext av två utredare och de 16 artiklar som inte var relevanta för frågan exkluderades. Exkluderade artiklar finns listade i Bilaga 4.

Två utredare på Upplysningstjänsten bedömde risken för bias i åtta systematiska översikter som var relevanta för frågan och en av dessa bedömdes ha låg risk för bias [5]. Resultat och slutsatser från den översikten redovisas nedan. Av de relevanta översikterna bedömdes sju ha hög risk för bias [6-12]. Upplysningstjänstens bedömning av risk för bias redovisas i Bilaga 5.

Upplysningstjänsten gjorde också en kompletterande litteratursökning för att identifiera primärstudier. Litteratursökningen genererade totalt 138 artiklar efter dubblettkontroll. Ett flödesschema för urvalsprocessen visas i Bilaga 3. Två utredare på SBU läste alla artikelsammanfattningar och bedömde att 38 primärstudier kunde vara relevanta för frågan. Dessa artiklar lästes i fulltext av två utredare och de tio artiklar som inte var relevanta för frågan exkluderades. Exkluderade artiklar finns listade i Bilaga 4.

I svaret ingår en lista med 28 artiklar från primärstudier som är relevanta för frågan men som inte bedömts med avseende på risk för bias. I listan framgår i vilket land studien är gjord, antal deltagare i studien och vilken jämförelse som studerats.

Systematiska översikter

SBU:s upplysningstjänst inkluderade en systematisk översikt med låg för bias i svaret (Tabell 1) [5]. Översikten publicerades år 2016 av organisationen Cochrane, som är en organisation som specialiserat sig på att sammanställa och värdera vetenskapliga studier. Syftet med översikten var att undersöka alla studier som jämfört olika receptfria ögondroppar vid behandling av torra ögon. Hyaluronsyra jämfördes med fyra olika preparat i åtta studier. I enbart ett fall, hyaluronsyra jämfört med 0,5 procent karboximetylcellulosa, kunde resultaten från likartade studier föras samman i en metaanalys. Underlaget för metaanalysen bestod dock endast av två studier.

Översiktsförfattarna drog slutsatsen att det inte fanns statistisk säkerställda resultat vad gäller vilket av preparaten som hade störst effekt på patientskattade symtom relaterade till torra ögon. Resultatet bedömdes ha låg tillförlitlighet. Det motiverades av att det inte framgick hur randomiseringen gick till i studierna, att en av studierna hade stort bortfall av deltagare samt att det samlade estimatet för effekten var osäkert.

I översikten redovisades också resultat för jämförelser där underlaget bestod av endast en eller två primärstudier per jämförelse, såsom hyaluronsyra jämfört med karbomer, 1 procent karboximetylcellulosa, polyvinylalkohol, respektive hydroxypropylmetylcellulosa.

Primärstudierna för dessa jämförelser rapporterade i stort inga statistiskt signifikanta effekter av hyaluronsyra jämfört med andra preparat.

SBU:s upplysningstjänst inkluderade också sju systematiska översikter med hög risk för bias [6-12]. Resultat och slutsatser presenteras inte i text och tabell eftersom risken för att resultaten är missvisande bedöms vara för hög.

Tabell 1 Systematiska översikter med låg/måttlig risk för bias/Table 1 Systematic reviews with low/moderate risk of bias.
Included studies	Population, Intervention, Control	Outcome and Results
Pucker et al, 2016 [5] Over the counter (OTC) artificial tear drops for dry eye syndrome
43 RCT Relevant studies according to PICO: 8 RCT Setting: France: 2 studies Italy: 2 studies South Korea: 1 study United Kingdom: 1 study United States: 1 study France & United Kingdom: 1 study	Population: Individuals with dry eye syndrome Intervention: Hyaluronic acid Comparisons: 0.5% carboxymethylcelluose: 3 studies (2 studies included in meta-analysis) Carbomer opthalmic gel: 2 studies 1% carboxymethylcelluose: 1 study Hydroxypropyl methylcellulose: 1 studyPolyvinyl alcohol: 1 study	0.5% carboxymethylcellulose eye drop vs sodium hyaluronate (subjective symptoms) Mean Difference: 0.93 (95% CI, –1.39 to 3.25) (2 studies, n=135) Grade: Low
Authors' conclusion: “Dry eye symptom scores showed significant improvement from baseline in both treatment groups at weeks four and eight in Lee 2011 and at month three in Baudouin 2012, but meta-analysis found uncertainty in the between-group difference [...]”

Primärstudier

SBU:s upplysningstjänst identifierade 28 artiklar från primärstudier som publicerats efter den inkluderade översiktens sista sökdatum [5]. För dessa har inte risken för bias bedömts och av det skälet finns inte resultat eller slutsatser beskrivna i text eller tabell.

Tabell 2 Relevanta primärstudier (risk för bias har inte bedömts för dessa)/Table 2 Relevant primary studies (not assessed for risk of bias).
Included studies	Population (n)	Intervention/control
Brar et al, 2021 [13] Comparison of efficacy of trehalose-based eye drops versus topical 0.1% Hyaluronic Acid for management of clinically significant dry eye using non-invasive investigational modalities	Patients within the age range of 20–40 years with signs and symptoms of dry eye disease (n=60)	Trehalouse molecule-based sodium hyaluronate 0.1% sodium hyaluronate
Calonge et al, 2023 [14] Sodium hyaluronate 0.30% ocular gel versus sodium hyaluronate 0.18% eye drop in the treatment of moderate to severe dry eye disease	Patient with moderate to severe dry eye disease (n=70) France, UK, Poland, & Spain	0.3% sodium hyaluronate ocular gel 0.18% hyaluronate eye drops
Chiambaretta et al, 2017 [15] A randomized, controlled study of the efficacy and safety of a new eyedrop formulation for moderate to severe dry eye syndrome	Patients (≥18 years) with moderate to severe dry eye disease (n=105) France & Tunisia	Hyaluron acid-trehalose Hyaluron acid
Doan et al, 2018 [16] Comparison of the effect of a hyaluronate-trehalose solution to hyaluronate alone on Ocular Surface Disease Index in patients with moderate to severe dry eye disease	[Same sample as Chiambretta 2017]	[Same as Chiambretta 2017]
Groß et al, 2017 [17] Comparison of 0.2% and 0.18% hyaluronate eye drops in patients with moderate to severe dry eye with keratitis or keratoconjunctivitis	Patients with moderate to severe dry eye and noninfectious, nonviral keratitis, or keratoconjunctivitis (n=70) France	0.18% hyaluronic acid 0.2% hyaluronic acid
Groß 2018 [18] Comparative study of 0.1% hyaluronic acid versus 0.5% carboxymethylcellulose in patients with dry eye associated with moderate keratitis or keratoconjunctivitis	Patients with moderate keratitis or keratoconjunctivitis related to dry eye disease (n=80) France	0.1% hyaluronic acid 0.5% hyaluronic acid
Jia et al, 2024 [19] Comparison of eye drop retention time using fluorophotometry in three commercially available lubricant eye drops	Adults with symptoms of dry eye, Ocular Surface Disease Index score, >12 (n=34)	0.175% HPGuar and 0.15% sodium hyaluronate 0.2% sodium hyaluronate 0.1% sodium hyaluronate
Jun et al, 2022 [20] A randomized multicenter clinical evaluation of sequential application of 0.3% and 0.15% hyaluronic acid for treatment of dry eye	Patients over 19 years of age with dry eye disease (n=82)	2 drops of 0.15% hyaluron acid 2 drops of 0.3% hyaluron acid 1 drop of 0.15% hyaluron acid and 1 drop of 0.3% hyaluron acid
Labetoulle et al, 2017 [21]Osmoprotectants, carboxymethylcellulose and hyaluronic acid multi-ingredient eye drop: a randomised controlled trial in moderate to severe dry eye	Patients with dry eye disease aged 18 years and total ocular surface staining score ≥4 and ≥9 (n=99) France, Germany & Spain	Dual polymers hydroxypropyl guar 0.15% hyaluronic acid
Labetoulle & Mortemousque, 2022 [22] Performance and Safety of a Sodium Hyaluronate Tear Substitute with Polyethylene Glycol in Dry Eye Disease: A Multicenter, Investigator-Masked, Randomized, Noninferiority Trial	Patients with moderate or severe dry eye disease (n=83) France & Belgium	0.15% sodium hyaluronate and polyethylene glycol 0.18% sodium hyaluronate
Laihia et al, 2020 [23] Disease aetiology-based design of multifunctional microemulsion eye drops for moderate or severe dry eye: a randomized, quadruple-masked and active-controlled clinical trial	Dry eye patients, 18–80 years of age (main study, n=52)	Multi-ingredients sacha inchi microemulsion 0.2% hyaluronic acid
Lambiase et al, 2017 [24] A Two-Week, Randomized, Double-masked Study to Evaluate Safety and Efficacy of Lubricin (150 mug/mL) Eye Drops Versus Sodium Hyaluronate (HA) 0.18% Eye Drops (Vismed R) in Patients with Moderate Dry Eye Disease	Patients with moderate dry eye (n=40)	Recombinant human lubricin 0.18% sodium hyaluronate
Lee et al, 2022 [25] A randomized multicenter evaluation of the efficacy of 0.15% hyaluronic acid versus 0.05% cyclosporine A in dry eye syndrome	Patients with moderate to severe dry eye syndrome (n=438)	0.15% hyaluronic acid 0.05% cyclosporine A and 0.5% carboxymethylcellulose 0.15% hyaluronic acid and 0.05% cyclosporine A
Lopez-de la Rosa et al, 2017 [26] Safety and Efficacy of an Artificial Tear Containing 0.3% Hyaluronic Acid in the Management of Moderate-to-Severe Dry Eye Disease	Moderate to-severe dry eye patients (n=16)	0.3% hyaluron acid 0.9% saline solution
Mihaltz et al, 2018 [27] Effects of Lipid- Versus Sodium Hyaluronate-Containing Eye Drops on Optical Quality and Ocular Surface Parameters as a Function of the Meibomian Gland Dropout Rate	Patients with mild-to-moderate dry eye disease (n=30)	Lipid-based sodium hyaluronate eye drops Sodium-based hyaluronate eye drops
Moon et al, 2024 [28] Effectiveness of cyclosporine nanoemulsion eye drops in patients with mild-to-moderate dry eyes: objective and subjective evaluation	Patients with mild-to-moderate dry eyes (n=35)	0.05% cyclosporine nanoemulsion 0.15% hyaluronic acid
Muñoz-Villegas et al, 2023 [29] The Effect of Sodium Hyaluronate Eye Drops 2, 4 or 6 Times a Day on Signs and Symptoms of Dry Eye Disease	Patients (age ≥18 years old) presenting mild-to-moderate dry eye disease (n=116) Mexico	0.4% sodium hyaluronate, two times a day 0.4% sodium hyaluronate, four times a day 0.4% sodium hyaluronate, six times a day
Ng et al, 2024 [30] Enhancing Ocular Surface in Dry Eye Disease Patients: A Clinical Evaluation of a Topical Formulation Containing Sesquiterpene Lactone Helenalin	Patients with mild-to-moderate Dry Eye Disease (n=48) Mexico	Helenalin 0.4% hyaluronic acid
Park et al, 2017 [31] A Randomized Multicenter Study Comparing 0.1%, 0.15%, and 0.3% Sodium Hyaluronate with 0.05% Cyclosporine in the Treatment of Dry Eye	Patients had been diagnosed as dry eye syndrome within 3 months and had dry eye-related symptoms that were present for more than 3 months before the screening examination (n=176)	0.1% sodium hyaluronate 0.15% sodium hyaluronate 0.3% sodium hyaluronate 0.05% cyclosporine opthalmic solution
Pinto-Fraga et al, 2017 [32] Efficacy and Safety of 0.2% Hyaluronic Acid in the Management of Dry Eye Disease	Mild dry eye patients (n=16)	0.2% hyaluron acid 0.9% saline solution
Postorino et al, 2018 [33] Efficacy of eyedrops containing cross-linked hyaluronic acid and coenzyme Q10 in treating patients with mild to moderate dry eye	Patients between 18 and 80 years and history of at least 3 months of dry eye symptoms referable to moderate dry eye (n=40) Italy	Cross-linked hyaluronic acid and coenzyme Q10 0.13% hyaluronic acid
Robert et al, 2016 [34] Efficacy and safety of a cationic emulsion in the treatment of moderate to severe dry eye disease: a randomized controlled study	Patients with moderate to severe dry eye disease with keratitis or keratoconjunctivitis (n=85) France	Preservative-free cationic emulsion 0.18% sodium hyaluronate
Rolando et al, 2023 [35] Long-Term Activity and Safety of a Low-Dose Hydrocortisone Tear Substitute in Patients with Dry Eye Disease	Patients with dry eye disease for at least 6 months (n=40) Italy	Low-dose hydrocortisone 0.2% hyaluronic acid
Salim et al, 2023 [36] Comparing the efficacy of sodium hyaluronate eye drops and carboxymethylcellulose eye drops in treating mild to moderate dry eye disease	Patients with mild to moderate dry eye disease (n=60) India	0.1% sodium hyaluronate 0.5% carboxymethylcellulose
Sanchez-González et al, 2024 [37] Efficacy assessment of liposome crosslinked hyaluronic acid and standard hyaluronic acid eye drops for dry eye disease management: a comparative study employing the ocular surface analyzer and subjective questionnaires	Patients between 18 to 30 years old and had an ocular surface disease index score above 5 points (n=24) Spain	0.15% crosslinked hyaluronic acid 0.15% hyaluronic acid
Tan et al, 2024 [38] Changes in corneal epithelial irregularity following treatment with artificial tears	Participants with moderate to severe symptoms of dry eye (n=48) Australia	0.15% hyaluronic acid and hydroxypropyl guar 0.2% hyaluronic acid Saline
Xu et al, 2023 [39] A randomized controlled trial involving college student: Comparing 0.15% hyaluronic acid with 0.05% cyclosporine A and 3% diquafosol sodium in the Treatment of Dry Eye	College students diagnosed with moderate-to severe dry eye disease (n=282) China	0.15% hyaluronic acid 0.05% cyclosporine A 3% diquafosol sodium
Yin & Wu, 2024 [40] Sodium hyaluronate and pranoprofen improve visual function and reduce inflammation in patients with dry eye	Patients with dry eye (n=117) China	0.1% sodium hyaluronate 0.1% pranoprofen 0.1% sodium hyaluronate and 0.1% pranoprofen

Vetenskapliga kunskapsluckor

Enligt SBU:s modell innebär en vetenskaplig kunskapslucka att det saknas evidens för vilken sammanvägd effekt en metod eller insats har, det vill säga kunskap från en systematisk översikt (Faktaruta 3).

SBU:s upplysningstjänst har efter litteratursökning identifierat en systematisk översikt med låg och/eller måttlig risk för bias, som visar på en kunskapslucka. Dock identifierades 28 primärstudier som tillkommit efter att översikten publicerades. För att besvara Upplysningstjänstens fråga behövs en välgjord och ny systematisk översikt som identifierar alla relevanta primärstudier och väger samman resultaten.

Faktaruta 3 Vetenskapliga kunskapsluckor enligt SBU:s modell.

En systematisk översikt behövs när vi inte vet vilka studier som finns och därmed inte den sammanvägda effekten. De primärstudier som eventuellt finns behöver identifieras, granskas och vägas samman i en systematisk översikt för att kunskapsläget ska kunna fastställas.

Fler primärstudier behövs när en tillförlitlig systematisk översikt visar att det är osäkert vilken den sammanvägda effekten är. Det kan bero på att det saknas studier, att studierna har bedömts ha hög risk för systematiska fel, är för få, för små eller visar motsägande resultat (tillförlitligheten hos den sammanvägda effekten är mycket låg, till exempel enligt till exempel enligt GRADE.

En uppdaterad systematisk översikt behövs när det tidigare gjorts en systematisk översikt som visar att primärstudier behövs, och det finns skäl att tro att nya studier har tillkommit som möjligen kan ändra kunskapsläget. Vetenskapliga kunskapsluckor registreras i SBU:s databas

Projektgrupp

Detta svar är sammanställt av Jens Fust (utredare), Laura Lintamo (utredare), Lisa Andersson (utredare), Sara Fundell (projektadministratör), Irene Edebert (produktsamordnare), Per Lytsy (intern sakkunnig) samt Pernilla Östlund (avdelningschef) vid SBU.

Referenser

Lemp MA, Baudouin C, Baum J, Dogru M, Foulks GN, Kinoshita S, et al., editors. The definition and classification of dry eye disease: Report of the definition and classification subcommittee of the international Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf; 2007.
Papas EB. The global prevalence of dry eye disease: A Bayesian view. Ophthalmic Physiol Opt. 2021;41(6):1254-66. Available from: https://doi.org/10.1111/opo.12888.
Posarelli C, Passani A, Del Re M, Fogli S, Toro MD, Ferreras A, et al. Cross-linked hyaluronic acid as tear film substitute. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2019;35(7):381-7. Available from: https://doi.org/10.1089/jop.2018.01.
Shea BJ, Hamel C, Wells GA, Bouter LM, Kristjansson E, Grimshaw J, et al. AMSTAR is a reliable and valid measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. J Clin Epidemiol. 2009;62(10):1013-20. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2008.10.009.
Pucker AD, Ng SM, Nichols JJ. Over the counter (OTC) artificial tear drops for dry eye syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2016;2(2):CD009729. Available from: https://doi.org/10.1002/14651858.CD009729.pub2.
Doughty MJ, Glavin S. Efficacy of different dry eye treatments with artificial tears or ocular lubricants: a systematic review. Ophthalmic Physiol Opt. 2009;29(6):573-83. Available from: https://doi.org/10.1111/j.1475-1313.2009.00683.x.
Hynnekleiv L, Magno M, Moschowits E, Tonseth KA, Vehof J, Utheim TP. A comparison between hyaluronic acid and other single ingredient eye drops for dry eye, a review. Acta Ophthalmol. 2024;102(1):25-37. Available from: https://doi.org/10.1111/aos.15675.
Hynnekleiv L, Magno M, Vernhardsdottir RR, Moschowits E, Tonseth KA, Dartt DA, et al. Hyaluronic acid in the treatment of dry eye disease. Acta Ophthalmol. 2022;100(8):844-60. Available from: https://doi.org/10.1111/aos.15159.
Liu S, Yang G, Li Q, Tang S. Safety and efficacy of topical diquafosol for the treatment of dry eye disease: An updated meta-analysis of randomized controlled trials. Indian J Ophthalmol. 2023;71(4):1304-15. Available from: https://doi.org/10.4103/IJO.IJO_268_23.
Rhee J, Chan TC, Chow SS, Di Zazzo A, Inomata T, Shih KC, et al. A Systematic Review on the Association Between Tear Film Metrics and Higher Order Aberrations in Dry Eye Disease and Treatment. Ophthalmol Ther. 2022;11(1):35-67. Available from: https://doi.org/10.1007/s40123-021-00419-1.
Yang M, Hu Z, Yue R, Yang L, Zhang B, Chen Y. The Efficacy and Safety of Qiming Granule for Dry Eye Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pharmacol. 2020;11:580. Available from: https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00580.
Ang BCH, Sng JJ, Wang PXH, Htoon HM, Tong LHT. Sodium Hyaluronate in the Treatment of Dry Eye Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sci Rep. 2017;7(1):9013. Available from: https://doi.org/10.1038/s41598-017-08534-5.
Brar S, Vanga HR, Ganesh S. Comparison of efficacy of trehalose-based eye drops versus topical 0.1% Hyaluronic Acid for management of clinically significant dry eye using non-invasive investigational modalities. Int Ophthalmol. 2021;41(10):3349-59. Available from: https://doi.org/10.1007/s10792-021-01897-9.
Calonge M, Sahyoun M, Baillif S, Gain P, Paw E, Mearza A, et al. Sodium hyaluronate 0.30% ocular gel versus sodium hyaluronate 0.18% eye drop in the treatment of moderate to severe dry eye disease. Eur J Ophthalmol. 2023;33(1):188-95. Available from: https://doi.org/10.1177/11206721221096321.
Chiambaretta F, Doan S, Labetoulle M, Rocher N, Fekih LE, Messaoud R, et al. A randomized, controlled study of the efficacy and safety of a new eyedrop formulation for moderate to severe dry eye syndrome. Eur J Ophthalmol. 2017;27(1):1-9. Available from: https://doi.org/10.5301/ejo.5000836.
Doan S, Bremond-Gignac D, Chiambaretta F. Comparison of the effect of a hyaluronate-trehalose solution to hyaluronate alone on Ocular Surface Disease Index in patients with moderate to severe dry eye disease. Curr Med Res Opin. 2018;34(8):1373-6. Available from: https://doi.org/10.1080/03007995.2018.1434496.
Gross D, Childs M, Piaton JM. Comparison of 0.2% and 0.18% hyaluronate eye drops in patients with moderate to severe dry eye with keratitis or keratoconjunctivitis. Clin Ophthalmol. 2017;11:631-8. Available from: https://doi.org/10.2147/OPTH.S131384.
Gross D, Childs M, Piaton JM. Comparative study of 0.1% hyaluronic acid versus 0.5% carboxymethylcellulose in patients with dry eye associated with moderate keratitis or keratoconjunctivitis. Clin Ophthalmol. 2018;12:1081-8. Available from: https://doi.org/10.2147/OPTH.S161578.
Jia T, Stapleton F, Iqbal F, Showyin J, Roy D, Roy M, et al. Comparison of eye drop retention time using fluorophotometry in three commercially available lubricant eye drops. Optom Vis Sci. 2024. Available from: https://doi.org/10.1097/OPX.0000000000002172.
Jun JH, Bang SP, Park HS, Yoon D, Ahn JY, Kim SJ, et al. A randomized multicenter clinical evaluation of sequential application of 0.3% and 0.15% hyaluronic acid for treatment of dry eye. Jpn J Ophthalmol. 2022;66(1):58-67. Available from: https://doi.org/10.1007/s10384-021-00885-x.
Labetoulle M, Chiambaretta F, Shirlaw A, Leaback R, Baudouin C. Osmoprotectants, carboxymethylcellulose and hyaluronic acid multi-ingredient eye drop: a randomised controlled trial in moderate to severe dry eye. Eye (Lond). 2017;31(10):1409-16. Available from: https://doi.org/10.1038/eye.2017.73.
Labetoulle M, Mortemousque B, Group CBLS. Performance and Safety of a Sodium Hyaluronate Tear Substitute with Polyethylene Glycol in Dry Eye Disease: A Multicenter, Investigator-Masked, Randomized, Noninferiority Trial. J Ocul Pharmacol Ther. 2022;38(9):607-16. Available from: https://doi.org/10.1089/jop.2022.0048.
Laihia J, Jarvinen R, Wylegala E, Kaarniranta K. Disease aetiology-based design of multifunctional microemulsion eye drops for moderate or severe dry eye: a randomized, quadruple-masked and active-controlled clinical trial. Acta Ophthalmol. 2020;98(3):244-54. Available from: https://doi.org/10.1111/aos.14252.
Lambiase A, Sullivan BD, Schmidt TA, Sullivan DA, Jay GD, Truitt ER, 3rd, et al. A Two-Week, Randomized, Double-masked Study to Evaluate Safety and Efficacy of Lubricin (150 mug/mL) Eye Drops Versus Sodium Hyaluronate (HA) 0.18% Eye Drops (Vismed(R)) in Patients with Moderate Dry Eye Disease. Ocul Surf. 2017;15(1):77-87. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jtos.2016.08.004.
Lee JE, Kim S, Lee HK, Chung TY, Kim JY, Choi CY, et al. A randomized multicenter evaluation of the efficacy of 0.15% hyaluronic acid versus 0.05% cyclosporine A in dry eye syndrome. Sci Rep. 2022;12(1):18737. Available from: https://doi.org/10.1038/s41598-022-21330-0.
Lopez-de la Rosa A, Pinto-Fraga J, Blazquez Arauzo F, Urbano Rodriguez R, Gonzalez-Garcia MJ. Safety and Efficacy of an Artificial Tear Containing 0.3% Hyaluronic Acid in the Management of Moderate-to-Severe Dry Eye Disease. Eye Contact Lens. 2017;43(6):383-8. Available from: https://doi.org/10.1097/ICL.0000000000000284.
Mihaltz K, Faschinger EM, Vecsei-Marlovits PV. Effects of Lipid- Versus Sodium Hyaluronate-Containing Eye Drops on Optical Quality and Ocular Surface Parameters as a Function of the Meibomian Gland Dropout Rate. 2018;37(7):886-92. Available from: https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000001523.
Moon SY, Chung HS, Lee JH, Lee H, Tchah H, Kim JY. Effectiveness of cyclosporine nanoemulsion eye drops in patients with mild-to-moderate dry eyes: objective and subjective evaluation. BMC Ophthalmol. 2024;24(1):401. Available from: https://doi.org/10.1186/s12886-024-03620-5.
Munoz-Villegas PDC, Sanchez-Rios A, Olvera-Montano O. The Effect of Sodium Hyaluronate Eye Drops 2, 4 or 6 Times a Day on Signs and Symptoms of Dry Eye Disease. Clin Ophthalmol. 2023;17:2945-55. Available from: https://doi.org/10.2147/OPTH.S433709.
Ng D, Altamirano-Vallejo JC, Navarro-Partida J, Sanchez-Aguilar OE, Inzunza A, Valdez-Garcia JE, et al. Enhancing Ocular Surface in Dry Eye Disease Patients: A Clinical Evaluation of a Topical Formulation Containing Sesquiterpene Lactone Helenalin. Pharmaceuticals (Basel). 2024;17(2). Available from: https://doi.org/10.3390/ph17020175.
Park Y, Song JS, Choi CY, Yoon KC, Lee HK, Kim HS. A Randomized Multicenter Study Comparing 0.1%, 0.15%, and 0.3% Sodium Hyaluronate with 0.05% Cyclosporine in the Treatment of Dry Eye. J Ocul Pharmacol Ther. 2017;33(2):66-72. Available from: https://doi.org/10.1089/jop.2016.0086.
Pinto-Fraga J, Lopez-de la Rosa A, Blazquez Arauzo F, Urbano Rodriguez R, Gonzalez-Garcia MJ. Efficacy and Safety of 0.2% Hyaluronic Acid in the Management of Dry Eye Disease. Eye Contact Lens. 2017;43(1):57-63. Available from: https://doi.org/10.1097/ICL.0000000000000236.
Postorino EI, Rania L, Aragona E, Mannucci C, Alibrandi A, Calapai G, et al. Efficacy of eyedrops containing cross-linked hyaluronic acid and coenzyme Q10 in treating patients with mild to moderate dry eye. Eur J Ophthalmol. 2018;28(1):25-31. Available from: https://doi.org/10.5301/ejo.5001011.
Robert PY, Cochener B, Amrane M, Ismail D, Garrigue JS, Pisella PJ, et al. Efficacy and safety of a cationic emulsion in the treatment of moderate to severe dry eye disease: a randomized controlled study. Eur J Ophthalmol. 2016;26(6):546-55. Available from: https://doi.org/10.5301/ejo.5000830.
Rolando M, Villella E, Loreggian L, Marini S, Loretelli C, Fiorina P, et al. Long-Term Activity and Safety of a Low-Dose Hydrocortisone Tear Substitute in Patients with Dry Eye Disease. Curr Eye Res. 2023;48(9):799-804. Available from: https://doi.org/10.1080/02713683.2023.2214948.
Salim S, Kamath SJ, Jeganathan S, Pai SG, Mendonca TM, Kamath AR. Comparing the efficacy of sodium hyaluronate eye drops and carboxymethylcellulose eye drops in treating mild to moderate dry eye disease. Indian J Ophthalmol. 2023;71(4):1593-7. Available from: https://doi.org/10.4103/IJO.IJO_2666_22.
Sanchez-Gonzalez JM, De-Hita-Cantalejo C, Gonzalez-Rodriguez ML, Fernandez-Trueba-Fagundez A, Ballesteros-Sanchez A, Martinez-Perez C, et al. Efficacy assessment of liposome crosslinked hyaluronic acid and standard hyaluronic acid eye drops for dry eye disease management: a comparative study employing the ocular surface analyzer and subjective questionnaires. Front Med (Lausanne). 2024;11:1264695. Available from: https://doi.org/10.3389/fmed.2024.1264695.
Tan J, Chidi-Egboka N, Jia T, Showyin J, Stapleton F. Changes in corneal epithelial irregularity following treatment with artificial tears. Optom Vis Sci. 2024. Available from: https://doi.org/10.1097/OPX.0000000000002136.
Xu W, Zhao X, Jin H, Jin H, Jia F, Jiang L, et al. A randomized controlled trial involving college student: Comparing 0.15% hyaluronic acid with 0.05% cyclosporine A and 3% diquafosol sodium in the Treatment of Dry Eye. Medicine (Baltimore). 2023;102(36):e34923. Available from: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000034923.
Yin J, Wu Z. Sodium hyaluronate and pranoprofen improve visual function and reduce inflammation in patients with dry eye. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2024;46(5):627-34. Available from: https://doi.org/10.1080/08923973.2024.2390449.

Bilaga 1 Dokumentation av sökstrategier

Medline via OvidSP 30 September 2024

Title: Hyaluronic acid for dry eyes, systematic reviews.
Search terms		Items found
^a. Cochrane Highly Sensitive Search Strategy for identifying randomized trials in MEDLINE: sensitivity- and precision-maximizing version (2008 revision); Ovid format. The Cochrane Collaboration; 2008. Available from: https://training.cochrane.org/handbook/current/chapter-04-technical-supplement-searching-and-selecting-studies#section-3-6-1. with modifications: the following terms are added: clinical trial, phase iii.pt. ; randomised.ab. ; ("Phase 3" or "phase3" or "phase III" or P3 or "PIII").ti,ab,kw. / = Term from the MeSH controlled vocabulary; .sh = Term from the MeSH controlled vocabulary; exp = Term from MeSH including terms found below this term in the MeSH hierarchy; .ti,ab = Title or abstract; .tw = Title or abstract; .kf = Keywords; .kw = Keywords, exact; .bt = Book title. NLM Bookshelf; .pt = Publication type; .ja = Journal abbreviation; .af = All fields; adjn = Adjacent. Proximity operator retrieving adjacent words, adj3 retrieves records with search terms within two terms from each other; * or $ = Truncation; “ “ = Citation Marks; searches for an exact phrase
Population:
1.	Dry Eye Syndromes/	7585
2.	Keratoconjunctivitis Sicca/	1041
3.	(dry eye* or sicca).ab,bt,kw,ti.	16 440
4.	1 or 2 or 3	17 623
Intervention:
5.	Hyaluronic Acid/	27 314
6.	hyaluron*.ab,bt,kw,ti.	48 696
7.	5 or 6	52 420
Study types: systematic reviews and meta-analysis / randomized controlled trials^a
8.	((Systematic Review/ or Meta-Analysis/ or Cochrane Database Syst Rev.ja. or ((systematic adj4 review) or "meta analys" or metaanalys).ti,bt,ab.) not (editorial/ or letter/ or case reports/))
Combined sets:
9.	4 and 7 and 8	15
Final result
10.		15

Medline via OvidSP 10 October 2024

Title: Hyaluronic acid for dry eyes, primary studies.
Search terms		Items found
^a. Cochrane Highly Sensitive Search Strategy for identifying randomized trials in MEDLINE: sensitivity- and precision-maximizing version (2008 revision); Ovid format. The Cochrane Collaboration; 2008. Available from: https://training.cochrane.org/handbook/current/chapter-04-technical-supplement-searching-and-selecting-studies#section-3-6-1. with modifications: the following terms are added: clinical trial, phase iii.pt. ; randomised.ab. ; ("Phase 3" or "phase3" or "phase III" or P3 or "PIII").ti,ab,kw. / = Term from the MeSH controlled vocabulary; .sh = Term from the MeSH controlled vocabulary; exp = Term from MeSH including terms found below this term in the MeSH hierarchy; .ti,ab = Title or abstract; .tw = Title or abstract; .kf = Keywords; .kw = Keywords, exact; .bt = Book title. NLM Bookshelf; .pt = Publication type; .ja = Journal abbreviation; .af = All fields; adjn = Adjacent. Proximity operator retrieving adjacent words, adj3 retrieves records with search terms within two terms from each other; * or $ = Truncation; “ “ = Citation Marks; searches for an exact phrase
Population:
1.	Dry Eye Syndromes/	7605
2.	Keratoconjunctivitis Sicca/	1041
3.	(dry eye* or sicca).ab,bt,kw,ti.	16 499
4.	1 and 2 and 3	17 683
Intervention:
5.	Hyaluronic Acid/	27 363
6.	hyaluron*.ab,bt,kw,ti.	48 808
7.	5 or 6	52 532
Study types: systematic reviews and meta-analysis / randomized controlled trials^a
8.	(randomized controlled trial.pt. OR controlled clinical trial.pt. OR clinical trial, phase iii.pt. OR ((randomized or randomised).ab.) OR placebo.ab. OR clinical trials as topic.sh. OR randomly.ab. OR trial.ti. OR (("Phase 3" or "phase3" or "phase III" or P3 or "PIII").ti,ab,kw.)) NOT (exp animals/ not humans.sh.)
Limits:
9.	2016-2024
Combined sets:
10.	4 and 7 and 8 and 9	197
Final result
11.		197

Scopus via scopus.com 30 September 2024

Title: Hyaluronic acid for dry eyes, systematic reviews.
Search terms		Items found
TITLE-ABS-KEY = Title, abstract or keywords (including indexed keywords and author keywords); ALL = All fields; W/n = Within. Proximity operator retrieving terms within n words from each other; PRE/n = Precedes by. Proximity operator, the first term in the search must precede the second by n words; LIMIT-TO (X) = Includes only results of specified type, e.g., publication type or time range; DOCTYPE = Publication type; “re” = review; “le” = letter; “ed” = editorial; “ch” = book chapter; “cp” = conference proceedings; * = Truncation; “ “ = Citation Marks; searches for an exact phrase
Population:
1.	TITLE-ABS-KEY ( hyaluron* )	86 361
Intervention:
2.	TITLE-ABS-KEY ( "dry eye*" OR sicca )	29 792
Study types: systematic reviews and meta-analysis / randomized controlled trials
3.	TITLE-ABS-KEY ( ( systematic W/2 review ) OR "meta analy" OR metaanaly ) AND (EXCLUDE (DOCTYPE, “le”) OR EXCLUDE (DOCTYPE, “ed”) OR EXCLUDE (DOCTYPE, “ch”) OR EXCLUDE (DOCTYPE, “cp”))
Combined sets:
4.	1 and 2 and 3	52
Final result
5.		52

Bilaga 2 Flödesschema för urval av systematiska översikter.

Av 67 referenser från databassökningar granskades 24 i fulltext. Åtta stycken artiklar inkluderades varav 1 hade måttlig risk för bias och 7 hög.

Bilaga 3 Flödesschema för urval av primärstudier.

Av 197 referenser från databassökningen granskades 38 i fulltext oxh 28 av dessa artiklar inkluderades.

Bilaga 4 Exkluderade artiklar

Artiklar som exkluderats efter fulltextläsning på grund av bristande relevans

Excluded articles	Reason for exclusion
Systematic reviews
Ballesteros-Sanchez A, Martinez-Perez C, Alvarez-Peregrina C, Sanchez-Tena MA, De-Hita-Cantalejo C, Sanchez-Gonzalez MC, et al. Trehalose and Dry Eye Disease: A Comprehensive Systematic Review of Randomized Controlled Trials. J Clin Med. 2023;12(23). Available from: https://doi.org/10.3390/jcm12237301.	No relevant synthesis
Eberle Heitzmann M, Thumm D, Baudouin C. A review of the efficacy, safety and tolerability of Lacrycon R eye drops for the treatment of dry eye syndrome. J Fr Ophtalmol. 2019;42(6):642-54. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jfo.2018.08.008.	Foreign language
Jiang PF, Peng QH, Peng J. Meta-analysis of efficacy evaluation of pranoprofen combined with sodium hyaluronate in treatment of dry eye. International Eye Science. 2019;19(2):225-31. Available from: https://doi.org/10.3980/j.issn.1672-5123.2019.2.09.	Foreign language
Kong X, Yan C, Ma W, Li Y, Xing B, Yang Y, Wang R. Sodium hyaluronate's effect on xerophthalmia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Curr Med Res Opin. 2016;32(3):477-84. Available from: https://doi.org/10.1185/03007995.2015.1125871.	Wrong population
McCann P, Kruoch Z, Lopez S, Malli S, Qureshi R, Li T. Interventions for Dry Eye: An Overview of Systematic Reviews. JAMA Ophthalmol. 2024;142(1):58-74. Available from: https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2023.5751.	No relevant synthesis
Nam K, Kim HJ, Yoo A. Efficacy and safety of topical 3% diquafosol ophthalmic solution for the treatment of multifactorial dry eye disease: Meta-Analysis of randomized clinical trials. Ophthalmic Res. 2019;61(4):188-98. Available from: https://doi.org/10.1159/000492896.	Relevant results not analysed separately
Ouyang XW, Fang S, Yi YM, Zou SP, Hu QY, Huang ZX, et al. Different concentrations of hyaluronic acid eye drops for dry eye syndrome: a systematic review and Meta-analysis. Int J Ophthalmol. 2024;17(6):1110-9. Available from: https://doi.org/10.18240/ijo.2024.06.17.	Wrong population
Paik B, Tong L. Topical Omega-3 Fatty Acids Eyedrops in the Treatment of Dry Eye and Ocular Surface Disease: A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2022;23(21). Available from: https://doi.org/10.3390/ijms232113156.	Wrong intervention
Salwowska NM, Bebenek KA, Zadlo DA, Wcislo-Dziadecka DL. Physiochemical properties and application of hyaluronic acid: a systematic review. J Cosmet Dermatol. 2016;15(4):520-6. Available from: https://doi.org/10.1111/jocd.12237.	No relevant synthesis
Song JK, Lee K, Park HY, Hyon JY, Oh SW, Bae WK, et al. Efficacy of Carboxymethylcellulose and Hyaluronate in Dry Eye Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Korean J Fam Med. 2017;38(1):2-7. Available from: https://doi.org/10.4082/kjfm.2017.38.1.2.	Wrong population
Sun X, Liu L, Liu C. Topical diquafosol versus hyaluronic acid for the treatment of dry eye disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2023;261(12):3355-67. Available from: https://doi.org/10.1007/s00417-023-06083-4.	Wrong population
Wei HL, Li ZZ, Li YF. Meta-analysis of randomized controlled trials of sodium hyaluronate eye drops treating dry eye. Chinese Journal of Experimental Ophthalmology. 2013;31(5):496-500. Available from: https://doi.org/10.37 60/cma.j.issn.2095-0160.2013.05.020.	Foreign language
Yang F, Li X. A meta-analysis of the efficacy of combining diquafosol tetrasodium with conventional therapy for dry eye disease. Tropical Journal of Pharmaceutical Research. 2024;23(7):1165-78. Available from: https://doi.org/10.4314/tjpr.v23i7.16.	Wrong population
Yang M, Hu Z, Yue R, Yang L, Zhang B, Chen Y. The efficacy and safety of qiming granule for dry eye disease: A systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2020;11. Available from: https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00580.	Wrong intervention

Excluded articles	Reason for exclusion
Primary studies
Alsheikh O, Alzaaidi S, Vargas JM, Al-Sharif E, Alrajeh M, AlSemari MA, et al. Effectiveness of 0.15% hylan A eye drops in ameliorating symptoms of severe dry eye patients in Saudi Arabia. Saudi J Ophthalmol. 2021;35(4):293-8. Available from: https://doi.org/10.4103/sjopt.sjopt_218_21.	Wrong intervention
Kanclerz P, Bazylczyk N, Radomski SA. Tear film stability in patients with symptoms of dry eye after instillation of dual polymer hydroxypropyl guar/sodium hyaluronate vs single polymer sodium hyaluronate. Int Ophthalmol. 2024;44(1):193. Available from: https://doi.org/10.1007/s10792-024-03061-5.	Wrong study design
Labetoulle M, Chiambaretta F, Shirlaw A, Leaback R, Baudouin C. Osmoprotectants, carboxymethylcellulose and hyaluronic acid multi-ingredient eye drop: a randomised controlled trial in moderate to severe dry eye. Eye (Lond). 2017;31(10):1409-16. Available from: https://doi.org/10.1038/eye.2017.73.	Wrong population
Larmo P, Jarvinen R, Laihia J, Loyttyniemi E, Maavirta L, Yang B, et al. Effects of a sea buckthorn oil spray emulsion on dry eye. Cont Lens Anterior Eye. 2019;42(4):428-33. Available from: https://doi.org/10.1016/j.clae.2018.11.011.	Wrong intervention
Lee YW, Han SB. Clinical Efficacy of 2% Rebamipide in Patients With Video Display Terminal-Associated Dry Eye Disease: A Prospective, Randomized, Double-Blinded Study. Eye Contact Lens. 2024;50(8):342-7. Available from: https://doi.org/10.1097/ICL.0000000000001101.	Wrong population
Morya AK, Solanki K, Prakash S, Samota M, Gupta A. Randomized controlled trial of trehalose: An efficient autophagic bioprotectant in the management of dry eye disease. Taiwan J Ophthalmol. 2021;11(2):161-7. Available from: https://doi.org/10.4103/tjo.tjo_58_20.	Wrong population
Packer M, Lindstrom R, Thompson V, Parekh JG, Gupta P, Nijm LM, et al. Effectiveness and safety of a novel crosslinked hyaluronate canalicular gel occlusive device for dry eye. J Cataract Refract Surg. 2024;50(10):1051-7. Available from: https://doi.org/10.1097/j.jcrs.0000000000001505.	Wrong intervention
Szegedi S, Scheschy U, Schmidl D, Aranha Dos Santos V, Stegmann H, Adzhemian N, et al. Effect of Single Instillation of Two Hyaluronic Acid-Based Topical Lubricants on Tear Film Thickness in Patients with Dry Eye Syndrome. J Ocul Pharmacol Ther. 2018;34(9):605-11. Available from: https://doi.org/10.1089/jop.2018.0069.	Wrong study design
van Setten GB, Baudouin C, Horwath-Winter J, Bohringer D, Stachs O, Toker E, et al. The HYLAN M Study: Efficacy of 0.15% High Molecular Weight Hyaluronan Fluid in the Treatment of Severe Dry Eye Disease in a Multicenter Randomized Trial. J Clin Med. 2020;9(11). Available from: https://doi.org/10.3390/jcm9113536.	Wrong population
van Setten GB, Stachs O, Dupas B, Turhan SA, Seitz B, Reitsamer H, et al. High Molecular Weight Hyaluronan Promotes Corneal Nerve Growth in Severe Dry Eyes. J Clin Med. 2020;9(12). Available from: https://doi.org/10.3390/jcm9123799.	Wrong population

Bilaga 5 Risk för bias hos relevanta systematiska översikter

Study	D1	D2	D3	D4	D5	D6	Overall
D1 = Step 1; D2= Step 2; D3 = Step 3; D4 = Step 4; D5 = Step 5; D6 = Step 6 = Critical; = High; = Low; = Not assessed
Ang 2017
Dougthy 2009
Hynnekleiv 2024
Hynnekleiv 2022
Liu 2023
Pucker 2022
Rhee 2022
Yang 2021

The risk of bias in included systematic reviews is appraised using an assessment tool based on AMSTAR revised by SBU. The assessment tool is comprised of six steps based on the items in AMSTAR. To be assessed as low risk of bias, a systematic review has to fulfil all requirements for step 1 to 6. A systematic review is of moderate risk of bias if it fulfils all the requirements up to step 4. Systematic reviews that do not meet the requirements in one of the steps 1-4 are not assessed further than that step and has a high risk of bias.

Bilaga 6 SNABBSTAR Granskningsmall för att översiktligt bedöma risken för snedvridning/ systematiska fel hos systematiska översikter

Bilaga 6 SNABBSTAR Granskningsmall för att översiktligt bedöma risken för snedvridning/ systematiska fel hos systematiska översikter (PDF)