EMLA och sockerlösning som smärtlindring vid omskärelse av pojkar

Fråga och sammanfattning

Vid omskärelse av pojkar avlägsnas förhud helt eller delvis runt penis. En omskärelse av pojkar kan ske på medicinsk indikation eller av religiösa skäl och kan utföras tidigt efter födseln. Flera olika typer av smärtlindring finns tillgängliga. Sockerlösning respektive salva som innehållande lokalbedövande ämnen tillhör de mindre invasiva metoderna.

Fråga

Vilken sammanställd forskning och vetenskapliga studier finns om den smärtlindrande effekten av kombinationsbehandling med EMLA och sockerlösning vid omskärelse av pojkar?

Frågeställare: Inspektionen för vård och omsorg

Sammanfattning

SBU:s upplysningstjänst har inkluderat två systematiska översikter med låg eller måttlig risk för bias i detta svar. Vi identifierade även 27 primärstudier som undersökt smärtlindring med EMLA (Eutectic Mixture of Local Anesthetics) eller sockerlösning vid omskärelse. Varken de systematiska översikterna eller någon av de identifierade primärstudierna hade undersökt EMLA och sockerlösning som kombinationsbehandling, jämfört med infiltrationsanestesi. Författarna till de två systematiska översikterna drog var för sig slutsatsen att enbart sockerlösning inte gav tillräcklig smärtlindring vid omskärelse, dock saknades det slutsatser om EMLA och sockerlösning som kombinationsbehandling. Författarna till den ena översikten drog även slutsatsen att smärtlindring med enbart EMLA visat sig vara effektiv jämfört med placebo, dock inte lika effektivt som dorsal penisnervblock.

Frågeställningarna i de två översikterna skiljde sig åt. Den ena undersökte smärtlindring med enbart sockerlösning vid flera olika ingrepp medan den andra undersökte flera typer av smärtlindring specifikt vid omskärelse. Översikten som hade sammanställt flera olika smärtlindrande metoder var relativt gammal (år 2004) och SBU:s upplysningstjänst identifierade bland annat två nyare primärstudier som undersökt EMLA och sockerlösning som kombinationsbehandling, då jämfört med singelbehandling eller som ett tillägg till infiltrationsanestesi.

Bakgrund

Vid omskärelse av pojkar avlägsnas förhud helt eller delvis runt penis. En omskärelse av pojkar kan ske på medicinsk indikation eller av religiösa skäl och kan utföras tidigt efter födseln. Flera olika typer av smärtlindring finns tillgängliga. Sockerlösning eller salva som innehåller lokalbedövande ämnen tillhör de mindre invasiva metoderna. Andra metoder inkluderar injektion av lokalbedövande medel, så kallad infiltrationsanestesi. Denna typ av smärtlindring får endast ordineras och administreras av behöriga inom hälso- och sjukvården.

Introduktion

SBU:s upplysningstjänst har utifrån förfrågan från Inspektionen för vård och omsorg (IVO) sammanställt den vetenskapliga litteraturen om användandet av lokalbedövande kräm bestående av lidokain och prilokain, även kallad EMLA (Eutectic Mixture of Local Anesthetics), tillsammans med sockerlösning som smärtlindring vid omskärelse av små barn. Dessa smärtlindringsmetoder kan användas var för sig (singelbehandling) eller tillsammans (kombinationsbehandling). Andra vanligt förekommande smärtlindringsmetoder är olika typer av infiltrationsanestesi såsom dorsal penisnervblock (DPNB) eller ringblock.

SBU:s upplysningstjänst har gjort en strukturerad litteratursökning efter både systematiska översikter och primärstudier om EMLA, respektive sockerlösning, (både singel- och kombinationsbehandling) som smärtlindring vid omskärelse av små pojkar. SBU:s upplysningstjänst har även utfört en oberoende pargranskning av samtliga artiklar och två utredare har oberoende av varandra bedömt risken för bias i de inkluderade systematiska översikterna. De inkluderade primärstudierna har inte bedömts för risk för bias, detta innebär att dessa kan ha högre risk för bias än vad som vanligtvis inkluderas i SBU:s publikationer. På grund av detta tabelleras inte heller några slutsatser från dessa studier.

Avgränsningar

Upplysningstjänsten har gjort sökningar (se Bilaga 1) i databaserna Embase och Medline.

Upplysningstjänsten har tillsammans med frågeställaren formulerat frågan enligt följande PICO¹:

• Population: Pojkar (0 till 1 år) som genomgår omskärelse.
• Intervention: Lokalbedövning med EMLA-kräm (lidokain tillsammans med prilokain) eller oralt intag av sockerlösning i samband med ingreppet, alternativt kombinationsbehandling av dessa alternativ.
• Control: Kontrollgrupp kan antingen vara någon av dessa två metoder jämfört med den andra, infiltrationsanestesi (dorsal penisnervblock eller ringblock), ingen behandling eller placebo. Vid kombinationsbehandling kan kontrollgruppen även utgöras av singelbehandling.
• Outcome: Primärt utfallsmått är smärta associerat med omskärelsen, vilket till exempel kan bygga på beteendemässiga (till exempel kodning av ansiktsuttryck och tid av gråt) eller fysiologiska utfallsmått (till exempel förändringar i hjärt- och andningsfrekvens, blodtryck eller syremättnad).

^1. PICO är en förkortning för patient/population/problem, intervention/index test, comparison/control (jämförelseintervention) och outcome (utfallsmått).

För att vi skulle inkludera en artikel i svaret krävde vi att den var publicerad på engelska eller ett av de skandinaviska språken. Endast artiklar som genomgått en peer review är inkluderade. För att inkluderas som en systematisk översikt ska författarna ha presenterat en litteratursökning som matchar frågeställningen och är dokumenterad så att det går att bedöma hur väl sökningen täcker området och risken för att den missar relevant litteratur.

Bedömning av risk för bias

I en systematisk översikt kan det finns det risk för bias, det vill säga att resultatet blir snedvridet på grund av brister i avgränsning, litteratursökning och hantering av resultatet. Det är därför viktigt att granska metoden i en systematisk översikt. Två utredare bedömde risken för bias i översikterna med stöd av SBU:s granskningsmall för att översiktligt bedöma risken för snedvridning/systematiska fel hos systematiska översikter. Granskningsmallen har sex steg och bygger på frågorna i AMSTAR granskningsmall [1]. Om översikten inte uppfyllde kraven i ett steg bedömdes den inte vidare i efterföljande steg. En systematisk översikt har bedömts ha måttlig till låg risk för bias om den uppfyller alla kraven till och med steg 4 i SBU:s mall (se Bilaga 5 och Faktaruta 2).

Systematiska översikter med måttlig till låg risk för bias beskrivs i text och tabell. De översikter som bedöms ha hög risk för bias presenteras inte i text och tabell eftersom risken för att resultaten är missvisande bedöms vara för hög.

Primärstudier bedöms inte för risk för bias av SBU:s upplysningstjänst eftersom det ställer krav på sakkunskap inom forskningsområdet. Det är därför möjligt att flera av de relevanta primärstudier som inkluderats i svaret kan ha högre risk för bias än de studier som SBU inkluderar i andra rapporter.

Resultat från sökningen

Upplysningstjänstens litteratursökning genererade totalt 424 artikelsammanfattningar (abstrakt) efter dubblettkontroll. Två utredare på SBU läste alla artikelsammanfattningar och bedömde att 60 kunde vara relevanta. Ytterligare två artiklar identifierades efter genomgång av referenslistor i de inkluderade studierna [2] [3]. Dessa artiklar lästes i fulltext av en utredare och de artiklar som inte var relevanta för frågan exkluderades. Exkluderade artiklar finns listade i exklusionslistan (se Bilaga 4).

Två utredare på Upplysningstjänsten bedömde risken för bias i tio översikter som var relevanta för frågan och två av dessa bedömdes ha medelhög till låg risk för bias [4] [5] (se Bilaga 3). Resultat och slutsatser från dessa översikter redovisas nedan. Åtta översikter bedömdes ha hög risk för bias [6-13]. Resultat och slutsatser från dessa presenteras inte i text och tabell eftersom risken för att resultaten är missvisande bedöms vara för hög.

Förutom detta presenteras även en tabellerad lista med samtliga relevanta primärstudier som identifierats via litteratursökning samt de som inkluderats i de identifierade systematiska översikterna. Notera att dessa inte har bedömts för risk för bias av SBU:s upplysningstjänst.

Systematiska översikter

SBU:s upplysningstjänst identifierade tio systematiska översikter som inkluderat studier som undersökt sockerlösning eller EMLA som smärtlindring vid omskärelse av små barn (yngre än ett år) [4-13].

Fyra av dessa översikter undersökte flera olika smärtlindringsmetoder (såsom EMLA, sockerlösning, dorsal penisnervblock, ringblock med flera) vid omskärelse, medan fyra översikter undersökte användandet av sockerlösning [5] [7] [8], respektive EMLA [12], som smärtlindring i samband med olika behandlingar (omskärelse, hälstick, venpunktion med flera). Förutom detta undersökte en översikt flera olika smärtlindringsmetoder vid flera olika procedurer [11] och en undersökte specifikt dorsal penisnervblock jämfört med EMLA [13].

Dock bedömdes enbart två av dessa översikter ha låg eller måttlig risk för bias [4] [5]. Återstående åtta översikter saknade ofta komplett och replikerbar sökstrategi, oberoende pargranskning eller bedömning av risk för bias [6-13].

Brady-Fryer och medarbetare publicerade år 2004 en Cochrane-översikt om smärtlindring vid omskärelse av nyfödda pojkar [4]. Översikten presenterade inga sammanvägda resultat kopplade specifikt till jämförelsen EMLA + sockerlösning men inkluderade sammanlagt fem primärstudier som jämfört sockerlösning med dorsal penisnervblock [14] [15] samt EMLA med dorsal penisnervblock [16] [17] [18]. Andra jämförelser av intresse som gjordes var sockerlösning mot placebo (vatten) eller ingen behandling [2] [3] [14] [15] [19] [20] [21] [22] samt EMLA eller lidokainsalva mot placebo eller ingen behandling [3] [18] [23] [24] [25] [26] [27]. Nedan följer en sammanställning av resultaten i översikten:

Sockerlösning jämfört med dorsal penisnervblock

Två inkluderade primärstudier som jämförde sockerlösning med dorsal penisnervblock (DPNB) visade på en statistisk signifikant effekt till fördel för DPNB för utfallsmåtten modifed behavioral pain scale (MPBS), gråttid (enbart en studie) samt hjärtfrekvens. Två studier jämförde även sockerlösning med EMLA. För denna jämförelse sågs ingen statistisk signifikant skillnad mellan grupperna avseende gråttid, hjärtfrekvens eller syremättnad.

EMLA jämfört med dorsal penisnervblock

Tre av primärstudierna inkluderades för jämförelsen EMLA mot dorsal penisnervblock. Översiktsförfattarna rapporterade om en signifikant skillnad till fördel för dorsal penisnervblock avseende smärtmått (två olika skalor) och hjärtfrekvens. Gråttid mättes endast i en av studierna och visade inte på någon signifikant skillnad mellan grupperna.

Sockerlösning jämfört med placebo

För jämförelsen endast sockerlösning mot placebo sågs ingen statistisk signifikant skillnad på vare sig gråttid eller hjärtfrekvens. Författarna redovisade en signifikant genomsnittsskillnad på syremättnad till fördel för sockerlösning baserat på två studier, men påpekade samtidigt att resultatet visade på stor heterogenitet. Författarna påpekade bland annat att det fanns stora skillnader i både dosering av sockerlösningen (t.ex. 10 ml av 50-procentig sockerlösning och 1,5 ml av 24-procentig sockerlösning) och leveransmetoden (t.ex. användandet av sockernapp, som även medför tillfälle för ”non‐nutritive sucking”, eller orala sprutor). Resultatet förlorade också sin statistiska signifikans vid beräkning med en alternativ statistisk modell (random effect model) som metodotologiskt är att föredra när stor heterogenitet finns mellan studierna.

EMLA jämfört med placebo

För jämförelsen mellan EMLA och placebo sågs däremot signifikanta skillnader till fördel för EMLA avseende smärta, mätt med Neonatal facial coding system och hjärtfrekvens. Även lidokainsalva gav signifikant bättre smärtlindring jämfört med placebo avseende gråttid och hjärtfrekvens (en studie).
Sammanfattningsvis drog översiktsförfattarna slutsatsen att dorsal penisnervblock var den mest effektiva smärtlindringen vid omskärelse. Jämfört med placebo gav även EMLA smärtlindring, men inte lika effektivt som dorsal penisnervblock. Författarna noterade att resultaten för sockerlösning var osäkra och ansåg att det av denna anledning inte går att rekommendera enbart sockerlösning som smärtlindring. Författarna påpekade även att ingen av de undersökta smärtlindringarna helt tog bort smärtupplevelsen.

Stevens och medarbetare undersökte i en Cochrane-översikt från år 2016 sockerlösning som smärtlindring för nyfödda som genomgår smärtfyllda ingrepp, bland annat omskärelse, hälstick, venpunktion med flera [5]. Författarna identifierade fyra primärstudier som undersökt omskärelse [14] [20] [21] [28]. Dessa studier undersökte effekten av sockerlösning jämfört med ingen behandling eller vatten [14] [20], sockerlösning jämfört med EMLA [28], sockerlösning jämfört med dorsalt penisnervblock [14], samt effekten av sockerlösning som ett tillägg till dorsalt penisnervblock jämfört med enbart dorsalt penisnervblock [21].

Det var inte möjligt att slå samman resultaten från några av studierna och på grund av detta utfördes ingen metaanalys. Resultaten från studien som jämfört sockerlösning och EMLA fann att barnen som fått sockerlösning upplevde i genomsnitt mer smärta (N-PASS, 0 till 13 poäng), både under ingreppet och fem minuter efteråt. Samma studie fann även att barnen som hade fått sockerlösning hade högre hjärtfrekvens och lägre syremättnad. Dock såg man ingen statistiskt signifikant skillnad för andningsfrekvens.

Studien som jämfört sockerlösning med DPNB fann att barnen som behandlats med sockerlösning hade en i genomsnitt högre ökning av hjärtfrekvensen under ingreppet än barnen som fått DPNB (MD 17,40 (95 % KI, 11,16 till 23,64)). Den studie som hade undersökt sockerlösning som tillägg till DPNB fann dock att kombinationsgruppen uppvisade mindre smärta (Behavioral distress scale score) jämfört med gruppen som enbart fick DPNB (MD –0,67 (95 % KI, –1,08 till –0,26)).

Översiktsförfattarna drog slutsatsen att sockerlösning minskade smärtutfall hos nyfödda vid hälstick, venpunktion och intramuskulär injektion. Dock ansåg författarna att enbart sockerlösning inte visat på effektiv smärtlindring vid omskärelse (GRADE²: Låg tillförlitlighet).

^2. GRADE (Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation). GRADE syftar till att på ett strukturerat och transparent sätt bedöma osäkerheter, risker, i det sammanvägda resultatet. Med GRADE klassificeras tillförlitligheten som hög, måttlig, låg eller mycket låg tillförlitlighet. Mer info hittas i SBU:s metodbok.

Primärstudier

SBU:s upplysningstjänst identifierade 27 kontrollerade primärstudier som hade undersökt sockerlösning, EMLA eller dessa metoder kombinerade vid omskärelse av små pojkar. Notera att dessa studier inte har granskats för risk för bias av SBU:s upplysningstjänst.

Sockerlösning och EMLA, kombinationsbehandling

SBU:s upplysningstjänst identifierade ingen studie som undersökt sockerlösning och EMLA som kombinationsbehandling jämfört med infiltrationsanestesi. Dock identifierades fem primärstudier som hade undersökt sockerlösning och EMLA som kombinationsbehandling, jämfört med en annan kontrollgrupp [3] [20] [28] [29] [30]. En primärstudie undersökte kombinationsbehandling med sockerlösning och EMLA, med eller utan infiltrationsanestesi (dorsal penisnervblock och ring block), jämfört med endast EMLA [30].

Tre studier undersökte kombinationsbehandling (sockerlösning och EMLA) jämfört med singelbehandling [3] [28] [29] och tre studier undersökte EMLA i kombination med sockerlösning, jämfört med EMLA och placebo [3] [20] [29]. Notera att två av dessa studier hade flera armar och jämförde sockerlösning och EMLA med både placebo och singelbehandling [3] [29].

Sockerlösning och annan smärtlindring (inte EMLA), kombinationsbehandling

SBU:s upplysningstjänst identifierade fyra primärstudier som studerat sockerlösning i kombination med en annan smärtlindringsmetod än EMLA [21] [31] [32] [33]. Studierna undersökte sockerlösning tillsammans med ringblock [32], dorsal penisnervblock [21] [33] samt en retrospektiv studie som inkluderade ett stort antal jämförelser [31].

EMLA och sockerlösning som singelbehandling

SBU:s upplysningstjänst identifierade 16 primärstudier som undersökte EMLA, respektive sockerlösning, som singelbehandling [16] [17] [18] [34] [35] [36] [37] [38] [39]. Fyra av dessa undersökte sockerlösning [2] [14] [15] [19] och tolv undersökte EMLA [16] [17] [18] [23] [26] [34-40]. Av de studier som undersökte EMLA jämförde nio studier EMLA med dorsal penisnervblock[16] [17] [18] [34-39] och tre med placebo [23] [26] [40]. Av de studier som hade undersökt sockerlösning jämförde två studier sockerlösning med placebo [15] [19] och två med dorsal penisnervblock [2] [14].

Lidokain-salva, singelbehandling

Förutom studierna ovan identifierade SBU:s upplysningstjänst även två studier som undersökte effekten av lidokain-salva jämfört med placebo [24] [25].

Lästips

Förutom de identifierade översikterna och primärstudierna identifierade SBU:s upplysningstjänst även två studier som inte besvarar frågeställningen men som ändå kan vara av intresse. Den första är ett examensarbete på masternivå om användandet av sockerlösning för att förhindra smärta vid omskärelse av nyfödda [22]. SBU inkluderar vanligtvis inte examensarbeten och därför har denna studie exkluderats. SBU:s upplysningstjänst identifierade även en svensk studie om förekomsten av allvarliga komplikationer vid omskärelse i hemmet, respektive på sjukhus. Studien baseras på en sammanställning av 32 fall (cases) från Skandinavien de senaste 20 åren [41].

Projektgrupp

Detta svar är sammanställt av: André Sjöberg (utredare), Idha Kurtsdotter (utredare), Per Lytsy (intern sakkunnig), Sara Fundell (projektadministratör) samt Irene Edebert (tillförordnad avdelningschef).

Referenser

1. Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA, Boers M, Andersson N, Hamel C, et al. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Medical Research Methodology. 2007;7(1):10. Available from: https://doi.org/10.1186/1471-2288-7-10.
2. Zahorodny W, David ES, Estrada P, Jacqueline, Marshall R. Efficacy of a Sucrose Pacifier for Newborn Pain. Pediatric Research. 1999;45(7):7-. Available from: https://doi.org/10.1203/00006450-199904020-00110.
3. Zahorodny W, Suarez Y, Marshall R, Regan M, Holland B, Brendel D. Efficacy of EMLA and Sucrose for Crying Associated with Circumcision 1190. Pediatric Research. 1998;43(4):204-. Available from: https://doi.org/10.1203/00006450-199804001-01211.
4. Brady-Fryer B, Wiebe N, Lander JA. Pain relief for neonatal circumcision. Cochrane Database Syst Rev. 2004(4):CD004217. Available from: https://doi.org/10.1002/14651858.CD004217.pub2.
5. Stevens B, Yamada J, Ohlsson A, Haliburton S, Shorkey A. Sucrose for analgesia in newborn infants undergoing painful procedures. Cochrane Database Syst Rev. 2016;7(7):CD001069. Available from: https://doi.org/10.1002/14651858.CD001069.pub5.
6. Bellieni CV, Alagna MG, Buonocore G. Analgesia for infants' circumcision. Ital J Pediatr. 2013;39:38. Available from: https://doi.org/10.1186/1824-7288-39-38.
7. Bueno M, Yamada J, Harrison D, Khan S, Ohlsson A, Adams-Webber T, et al. A systematic review and meta-analyses of nonsucrose sweet solutions for pain relief in neonates. Pain Res Manag. 2013;18(3):153-61. Available from: https://doi.org/10.1155/2013/956549.
8. Harrison D, Bueno M. Sweet solutions for pain in infants - How many studies are too many studies. Pain Res Manag. 2012;17(3):211.
9. Labban M, Menhem Z, Bandali T, Hneiny L, Zaghal A. Pain control in neonatal male circumcision: A best evidence review. J Pediatr Urol. 2021;17(1):3-8. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jpurol.2020.09.017.
10. Rossi S, Buonocore G, Bellieni CV. Management of pain in newborn circumcision: a systematic review. Eur J Pediatr. 2021;180(1):13-20. Available from: https://doi.org/10.1007/s00431-020-03758-6.
11. Suresh S, Schaldenbrand K, Wallis B, De Oliveira GS, Jr. Regional anaesthesia to improve pain outcomes in paediatric surgical patients: a qualitative systematic review of randomized controlled trials. Br J Anaesth. 2014;113(3):375-90. Available from: https://doi.org/10.1093/bja/aeu156.
12. Taddio A, Ohlsson A, Einarson TR, Stevens B, Koren G. A systematic review of lidocaine-prilocaine cream (EMLA) in the treatment of acute pain in neonates. Pediatrics. 1998;101(2):E1. Available from: https://doi.org/10.1542/peds.101.2.e1.
13. Wang J, Zhao S, Luo L, Liu Y, Zhu Z, Li E, et al. Dorsal penile nerve block versus eutectic mixture of local anesthetics cream for pain relief in infants during circumcision: A meta-analysis. PLoS One. 2018;13(9):e0203439. Available from: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0203439.
14. Herschel M, Khoshnood B, Ellman C, Maydew N, Mittendorf R. Neonatal circumcision. Randomized trial of a sucrose pacifier for pain control. Arch Pediatr Adolesc Med. 1998;152(3):279-84. Available from: https://doi.org/10.1001/archpedi.152.3.279.
15. Kass FC, Holman JR. Oral glucose solution for analgesia in infant circumcision. J Fam Pract. 2001;50(9):785-8.
16. Butler-O'Hara M, LeMoine C, Guillet R. Analgesia for neonatal circumcision: a randomized controlled trial of EMLA cream versus dorsal penile nerve block. Pediatrics. 1998;101(4):E5.
17. Howard CR, Howard FM, Fortune K, Generelli P, Zolnoun D, tenHoopen C, et al. A randomized, controlled trial of a eutectic mixture of local anesthetic cream (lidocaine and prilocaine) versus penile nerve block for pain relief during circumcision. American journal of obstetrics and gynecology. 1999;181(6):1506-11.
18. Lander J, Brady-Fryer B, Metcalfe JB, Nazarali S, Muttitt S. Comparison of ring block, dorsal penile nerve block, and topical anesthesia for neonatal circumcision: A randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association. 1997;278(24):2157-62. Available from: https://doi.org/10.1001/jama.278.24.2157.
19. Blass EM, Hoffmeyer LB. Sucrose as an analgesic for newborn infants. Pediatrics.87(2):215-8.
20. Kaufman GE, Cimo S, Miller LW, Blass EM. An evaluation of the effects of sucrose on neonatal pain with 2 commonly used circumcision methods. American Journal of Obstetrics & Gynecology.186(3):564-8.
21. Stang HJ, Snellman LW, Condon LM, Conroy MM, Liebo R, Brodersen L, et al. Beyond dorsal penile nerve block: a more humane circumcision. Pediatrics. 1997;100(2):E3.
22. Zolnoski BAP. Effect of sucrose ingestion on pain during newborn circumcision (Masters thesis). Univ. of Florida, 1993. [Digital Dissertations - AAT 1358079].
23. Benini F, Johnston CC, Faucher D, Aranda JV. Topical anesthesia during circumcision in newborn infants. JAMA. 1993;270(7):850-3.
24. Mudge D, Younger JB. The effects of topical lidocaine on infant response to circumcision. Journal of nurse-midwifery. 1989;34(6):335-40.
25. Weatherstone KB, Rasmussen LB, Erenberg A, Jackson EM, Claflin KS, Leff RD. Safety and efficacy of a topical anesthetic for neonatal circumcision. Pediatrics. 1993;92(5):710-4.
26. Woodman PJ. Topical lidocaine-prilocaine versus lidocaine for neonatal circumcision: A randomized controlled trial. Obstetrics and Gynecology. 1999;93(5):775-9. Available from: https://doi.org/10.1016/S0029-7844(98)00499-2.
27. Joyce BA, Keck JF, Gerkensmeyer J. Evaluation of pain management interventions for neonatal circumcision pain. Journal of pediatric health care : official publication of National Association of Pediatric Nurse Associates & Practitioners. 2001;15(3):105-14.
28. Al Qahtani R, Abu-Salem LY, Pal K. Effect of lidocaine-prilocaine eutectic mixture of local anaesthetic cream compared with oral sucrose or both in alleviating pain in neonatal circumcision procedure. African journal of paediatric surgery : AJPS. 2014;11(1):56-61. Available from: https://doi.org/https://dx.doi.org/10.4103/0189-6725.129236.
29. Mohan CG, Risucci DA, Casimir M, Gulrajani-LaCorte M. Comparison of analgesics in ameliorating the pain of circumcision. Journal of perinatology : official journal of the California Perinatal Association. 1998;18(1):13-9.
30. Sharara-Chami R, Lakissian Z, Charafeddine L, Milad N, El-Hout Y. Combination Analgesia for Neonatal Circumcision: A Randomized Controlled Trial. Pediatrics. 2017;140(6). Available from: https://doi.org/https://dx.doi.org/10.1542/peds.2017-1935.
31. Razmus IS, Dalton ME, Wilson D. Pain management for newborn circumcision. Pediatric nursing. 2004;30(5):414-27.
32. Roman-Rodriguez CF, Toussaint T, Sherlock DJ, Fogel J, Hsu CD. Pre-emptive penile ring block with sucrose analgesia reduces pain response to neonatal circumcision. Urology. 2014;83(4):893-8. Available from: https://doi.org/10.1016/j.urology.2013.10.010.
33. Taddio A, Pollock N, Gilbert-MacLeod C, Ohlsson K, Koren G. Combined analgesia and local anesthesia to minimize pain during circumcision. Archives of pediatrics & adolescent medicine. 2000;154(6):620-3.
34. Garry DJ, Swoboda E, Elimian A, Figueroa R. A video study of pain relief during newborn male circumcision. Journal of Perinatology. 2006;26(2):106-10. Available from: https://doi.org/10.1038/sj.jp.7211413.
35. Holliday MA, Pinckert TL, Kiernan SC, Kunos I, Angelus P, Keszler M. Dorsal penile nerve block vs topical placebo for circumcision in low- birth-weight neonates. Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine. 1999;153(5):476-80. Available from: https://doi.org/10.1001/archpedi.153.5.476.
36. Lehr VT, Cepeda E, Frattarelli DAC, Thomas R, LaMothe J, Aranda JV. Lidocaine 4% cream compared with lidocaine 2.5% and prilocaine 2.5% or dorsal penile block for circumcision. American Journal of Perinatology. 2005;22(5):231-7. Available from: https://doi.org/10.1055/s-2005-871655.
37. Modekwe VI, Ugwu JO, Ekwunife OH, Osuigwe AN, Obiechina SO, Okpalike IV, et al. Comparison of the efficacy of eutectic mixture of local anesthetics (EMLA) and dorsal penile nerve block (DPNB) in neonatal circumcision. Nigerian journal of clinical practice. 2019;22(12):1737-41. Available from: https://doi.org/https://dx.doi.org/10.4103/njcp.njcp_266_19.
38. Mujeeb S, Akhtar J, Ahmed S. Comparison of eutectic mixture of local anesthetics cream with dorsal penile nerve block using lignocaine for circumcision in infants. Pakistan Journal of Medical Sciences. 2013;29(1):27-30. Available from: https://doi.org/10.12669/pjms.291.2944.
39. Olson TL, Downey VW. Infant physiological responses to noxious stimuli of circumcision with anesthesia and analgesia. Pediatric nursing. 1998;24(4):385-9.
40. Taddio A, Stevens B, Craig K, Rastogi P, Ben-David S, Shennan A, et al. Efficacy and safety of lidocaine-prilocaine cream for pain during circumcision. New England Journal of Medicine. 1997;336(17):1197-201. Available from: https://doi.org/10.1056/NEJM199704243361701.
41. Edler G, Axelsson I, Barker GM, Lie S, Naumburg E. Serious complications in male infant circumcisions in Scandinavia indicate that this always be performed as a hospital-based procedure. Acta Paediatrica, International Journal of Paediatrics. 2016;105(7):842-50.

Bilaga 1 Litteratursökning

Embase via Elsevier 4 November 2021

Medline via OvidSP 4 November 2021

Bilaga 2 Flödesschema för urval av artiklar

Bilaga 3 Bedömning av risk för bias hos relevanta systematiska översikter

Bilaga 4 Exkluderade studier

Bilaga 5 Granskningsmall för att översiktligt bedöma risken för snedvridningsystematiska fel hos systematiska översikter

Bilaga 5 Granskningsmall för att översiktligt bedöma risken för snedvridningsystematiska fel hos systematiska översikter (PDF)